毛利輝元是西國第一智將毛利元就的孫子，在毛利元就死後他在兩位叔父的輔佐下將毛利家的領地擴張到最大，並且在豐臣秀吉時代一躍成為了豐臣五大老之一，可惜最後卻沒有保住家族曾經龐大的領地。
一
元龜元年，在平定尼子復興郡的過程中，毛利輝元曾經一度離開前線回來探訪爺爺毛利元就，在祖孫二人的交談之中，毛利元就認為毛利輝元已經成為一個出色戰將，而毛利家的龐大基業，終於也有了一個出色的繼承人。
而當毛利輝元請教如何解決問題時，毛利元就卻只是告訴他要多依靠兩個叔父，也就是吉川元春和小早川隆景，以這兩人構成的毛利兩川體系是毛利家強大的基礎，但也為毛利家留下了隱患。
毛利輝元親政之後，與同時期的織田信長面臨著同樣的問題，那就是反對勢力結成包圍網，試圖圍剿他們，毛利家的對手就是尼子復興軍 大內復興軍，豐後大友家，備前浦上家和阿波三好家等等。
在毛利兩川體系下，吉川元春負責北面的山陰道，小早川隆景負責山陽道與四國方面，兩個人都是毛利輝元的叔叔，毛利輝元很難對他們發號施令，而兩個人之間也存在著矛盾。
不過，靠著毛利元就留下的遺產，應付這些勢力是不成問題的。
二
但就在毛利輝元剛剛繼承家督之位的這段時期，織田信長已經開始崛起，擺脫了第一次信長包圍網的織田信長開始準備西進，而西國霸主毛利家就成為了首當其衝的阻礙。
織田信長為了限制毛利家的發展，便支持毛利家的對手浦上宗景擴張，但沒過多久，毛利家就聯絡宇喜多直家滅亡了浦上家，而毛利輝元為了報復織田信長的限制，於天正四年（1576）二月接收了被織田信長趕走的十五代將軍足利義昭。
至此，第二次信長包圍網形成，在前兩年的戰爭之中，毛利家佔據優勢，在第一次木津川口海戰之中大獲全勝，但面對織田信長這位傑出的霸主級人物的手段，毛利家開始逐漸轉入劣勢。
很快，在第二次木津川口海戰之中，毛利家的水軍面對織田家的鐵甲船全面崩潰，也無法再通過海路支持在近畿對抗織田信長的本願寺 。而同時，織田信長派出了羽柴秀吉組成了中國方面軍進攻毛利家的領地。
也正是在攻打西國地區的過程之中，羽柴秀吉得到了足夠的資本，尤其是「餓殺三木，渴殺鳥取，不發一兵，水淹高松」讓他名聲大噪，但因為一件事，羽柴秀吉不得不緊急停止了對毛利家的攻勢。
天正十年，明智光秀在本能寺發動了兵變，織田信長自殺身亡，羽柴秀吉得到確切的情報之後迅速封鎖了消息，突然對毛利家提出議和，毛利家並不知道織田信長的死訊，本來也有點撐不住了，於是便答應了議和。
籤了協議後不到一小時，毛利家得知織田信長已經遇害，吉川元春暴跳如雷，要求與羽柴軍開戰，卻遭到了弟弟小早川隆景的阻攔。
三
從這一時期開始，吉川元春和小早川隆景逐步成為毛利家的主要決策人物，尤其是小早川隆景最為出色。
毛利與羽柴秀吉達成和解之後便成為了秀吉的擁躉，在秀吉平定四國和九州的時候毛利家都作為先鋒出兵。在天正十九年的分封之中，毛利家得到了高達112萬石的領地，但小早川隆景卻獨立出來成為筑前的37萬石大名，且與自己的侄子毛利輝元共同成為了豐臣五大老之一。
1592年，豐臣秀吉出兵攻打朝鮮，毛利輝元和小早川隆景都出動了數萬大軍跟隨，1597年，小早川隆景去世，他的養子實際上也是豐臣秀吉的養子小早川秀秋繼位，因而小早川家與毛利家徹底分離。
在關原之戰中，毛利輝元的五萬大軍一直守在大坂壓根沒有出城，而戰場上的三萬毛利軍也只是出工不出力，雖然毛利家沒有為豐臣家出力，可是德川家康依然不願放過這個巨無霸家族。
最終德川家康沒收了毛利家的大部分領地，只剩下周防，長門兩國三十萬石的領地，但德川家也沒有想到，在幕末時，正是以毛利家的長州藩為主導開啟了倒幕戰爭。