新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）是由冠狀病毒SARS-CoV-2引起的大流行性疾病，隨著病毒的傳播，迄今為止COVID-19病死率約在1％~5％之間。先前有研究表明，在中國的COVID-19患者合併高血壓發生不良預後的風險可能會增加，高血壓患者的死亡率危險比（HR）為1.70（95％CI 0.92–3.14）~3.05(95％CI 1.57–5.92)。然而這些前期工作並未排除混雜因素，例如年齡，而年齡恰是COVID-19相關的死亡預測因子。
SARS-CoV-2通過血管緊張素轉換酶2（ACE2）受體進入人體細胞，ACE2在人體中廣泛表達。血管緊張素轉換酶抑制劑（ACEIs）和血管緊張素受體阻斷劑（ARB）是兩種腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑可用於治療高血壓和心臟、腎功能衰竭。動物模型及人體中的報告表明，ACEI或ARB治療後ACE2的表達可能會增加，因此或可增加機體對病毒進入宿主細胞後繁殖的敏感性[1]。儘管ACEI或ARB對人類ACE2的影響尚無定論，但這項研究已引起越來越多的關注，即ACEI或ARB可能會增加（或降低）COVID-19患者的死亡率。
2020年6月4日，中國西京醫院的研究人員在《European Heart Journal》雜誌上發表了一項回顧性觀察研究，他們通過對火神山醫院收治的所有COVID-19患者進行回顧性觀察研究，根據感染前的病史或所用藥物對高血壓和治療進行分層，發現高血壓及降壓治療與COVID-19死亡率有關聯，並對高血壓與降壓治療對COVID-19患者的預後之間的聯繫進行了詳細闡述[2]。
圖1: doi:10.1093/eurheartj/ehaa433
研究方法及研究對象
這項回顧性觀察性研究，比較了因COVID-19住院的患者中高血壓狀態和降壓治療類別與死亡率之間的關係。研究納入了從2020年2月5日至2020年3月15日在中國武漢市火神山醫院住院的所有患者，在2877例住院患者中，共有29.5％（850/2877）的患者有高血壓病史。
本項研究的主要終點是住院期間的全因死亡率，其他重點包括症狀發作與出院之間的時間、有創機械通氣的使用率以及COVID-19症狀的嚴重程度。圖2顯示本項研究的主要流程及操作步驟。
圖2: 研究主要流程圖
研究結果
1、高血壓患者傾向於發展為重症COVID-19疾病
此項研究共納入2877例確診COVID-19的連續住院患者。從症狀發作到出院（最後一次隨訪）的中位時間為39（30-50）天。與無高血壓的患者相比，患有高血壓的患者年齡更大，且過往有糖尿病、心絞痛、中風、腎衰竭或血運重建（PCI或CABG）史，並且接受了更多的糖尿病和高血壓藥物治療。
觀察結果顯示，共有34/850（4.0％）的患者在高血壓隊列中死亡，22/2027（1.1％）的患者在無高血壓隊列中死亡（HR 3.75，95％CI 2.19–6.41，P <0.001）。調整混雜因素後，與無高血壓相比，高血壓仍使死亡風險增加兩倍（校正後的HR 2.12，95％CI 1.17-3.82，P = 0.013）。兩組患者從症狀發作到出院的時間相當。但是，高血壓患者傾向於發展為重症COVID-19疾病（P<0.001），並且更有可能接受有創機械通氣（P<0.001）（表1）。
表1: 兩個隊列之間臨床結果的比較
2、不同隊列患者死亡率比較
然而研究發現，未接受抗高血壓治療的患者（11/140）的死亡率顯著高於接受降壓治療（23/710）的患者的死亡率（7.9％：3.2％，HR 2.52，95％CI 1.23–5.17，P=0.012）；混雜因素調整後，未進行降壓治療的患者的死亡風險仍然更高（HR 2.17，95％CI 1.03–4.57，P = 0.041）。
接受降壓治療對患者中，有183例（25.7％）的患者接受過RAAS抑制劑治療，有527例（74.2％）的患者接受了β-受體阻滯劑、CCB或利尿劑（非RAAS抑制劑）治療。調整前後，RAAS抑制劑組和非RAAS抑制劑組之間死亡率的數值差異無統計學意義（2.2％vs. 3.6％，校正後HR 0.85，95％CI 0.28–2.58，P = 0.774）。兩組患者從症狀發作到出院的時間，COVID-19的嚴重程度和通氣百分比均相似（圖3）。
圖3: Kaplan–Meier生存曲線從出現症狀開始的死亡率。（A）有或無高血壓的患者，（B）接受或未接受降壓治療的患者，（C）使用ACEI / ARBs（RAAS抑制劑）或使用β受體阻滯劑、CCB或利尿劑（非RAAS抑制劑）的患者，之間的死亡率比較。
結果討論
研究人員表示，本項研究主要結論可以概括如下：
（1）在對混雜因素進行調整後，與非高血壓患者相比，高血壓患者的COVID-19死亡風險相對增加了兩倍；
（2）有高血壓病史但未接受降壓治療的患者與接受抗高血壓治療的患者相比，死亡風險顯著更高；
（3）使用RAAS抑制劑和非RAAS抑制劑治療的患者之間的相對死亡率、COVID-19的嚴重程度和通氣百分比無統計學差異。然而，在薈萃分析中，RAAS抑制劑往往與較低的死亡風險相關（圖4）。
圖4: 薈萃分析顯示接受RAAS抑制劑和非RAAS抑制劑者的死亡率
迄今為止，僅有少數幾項臨床證據表明降壓治療可能會影響COVID-19的預後。然而，歐洲心臟病學會高血壓委員會（ESC）建議醫師和患者應繼續採用常規的降壓治療。本項研究表明，與未經高血壓治療的患者相比，入院前接受抗高血壓治療的患者死亡率較低。這些數據支持ESC的建議，指出除非得到醫生的指導，否則患者不應中止或改變其降壓治療。
研究局限性
來自西京醫院的學者表示，本項研究仍然存在一定的局限性：
1. 為了估計抗高血壓藥物的真實治療效果，進行了多變量調整的Cox比例風險模型。但是，觀察研究通常存在缺陷，例如無法包括所有相關的混雜因素，尤其是那些無法衡量的混雜因素，從而導致無法調整的偏見。
2. 儘管當前的研究招募了2877名患者，是迄今為止是最大的隊列研究之一，然而本項研究僅比較了183例具有RAAS抑制劑的患者和527例具有非RAAS抑制劑的患者。從統計學上講，研究結果應謹慎使用。
3. 作為一項回顧性研究，由於隔離病房的局限性和遏制COVID-19流行的緊迫性，該研究未詳細記錄一些數據，如心電圖和超聲心動圖。
4. 這項研究中的數據可以短期評估抗高血壓治療效果的臨床結果。仍需要對這些療法的效果進行長期前瞻性研究。
儘管該項研究存在一定的局限性，但仍可以確定的是COVID-19合併高血壓患者不應停止降壓治療。同時薈萃分析也顯示，RAAS抑制劑的使用可能與更低的死亡風險相關，然而這僅僅是一項回顧觀察性研究，無法證明RAAS抑制劑與COVID-19死亡風險之間存在因果關聯，僅發現其相關性，因此未來還需要更多的證據支持本項研究的結論。
參考文獻：
1. Wrapp, D.; Wang, N.; Corbett, K.S.; Goldsmith, J.A.; Hsieh, C.L.; Abiona, O.; Graham, B.S.; McLellan, J.S. Cryo-EM structure of the 2019-nCoV spike in the prefusion conformation. Science 2020, 367, 1260-1263, doi:10.1126/science.abb2507.
2. Gao, C.; Cai, Y.; Zhang, K.; Zhou, L.; Zhang, Y.; Zhang, X.; Li, Q.; Li, W.; Yang, S.; Zhao, X., et al. Association of hypertension and antihypertensive treatment with COVID-19 mortality: a retrospective observational study. European Heart Journal 2020, 41, 2058-2066, doi:10.1093/eurheartj/ehaa433.