佔乳腺癌20%～25%的HER2陽性乳腺癌預後極差，其10年生存率低於其他亞型，早期乳腺癌的治療目標是為了讓患者獲得最佳的治癒機會，作為綜合治療方法的一部分，術後輔助治療尤為重要，但 HER2陽性乳腺癌患者預後差、復發轉移的可能性大。曲妥珠單抗（赫賽汀）的廣泛使用顯著延長了患者生存時間，降低了復發率。但由於赫賽汀具有嚴重的心臟毒性，臨床上推薦使用時間是一年。但是，早期乳腺癌患者術後5年生存率超過90%，面對術後長期生存的患者，術後使用一年赫賽汀貌似並不是最佳選擇，早期乳腺癌癌患者術後輔助治療，這些新藥物新方法正在崛起。
赫賽汀上位之戰：聯合化療，實現三年無病生存98.7%
非對照、單組、多中心的APT研究納入淋巴結陰性、HER2陽性乳腺癌患者406例，接受12周紫杉醇和曲妥珠單抗治療後，進行9個月曲妥珠單抗單藥治療。研究結果為：三年無病生存率(DFS)為98.7%(95% CI 97.6%-99.8%)，3年疾病的復發風險小於2%，且嚴重毒性反應發生率低(心臟衰竭僅為0.5%)。
APT研究奠定了赫賽汀在HER2陽性乳腺癌患者中的地位，但隨著醫學的進步，3年無病生存已經遠遠不能滿足患者的臨床需求，曲妥珠單抗輔助治療後10年內復發的風險仍然比較高。
雙妥聯合：打造90%的6年無病生存
APHINITY研究共納入4805例HER2陽性可手術的乳腺癌或淋巴結陽性患者，隨機分配為2組，分別接受帕妥珠單抗+曲妥珠單抗+標準輔助化療或安慰劑+曲妥珠單抗+標準輔助化療治療1年。其中，帕妥珠單抗組2400例患者，安慰劑組2405例患者。研究的主要終點為DFS率。2017年ASCO會議首次對APHINITY研究的3年數據予以公布，中位隨訪45.4個月，結果顯示，雙靶組3年DFS為94.1%，優於對照組的93.2%，且安全性可靠，為雙靶輔助治療奠定了基礎。2019年聖安東尼奧乳腺癌大會(SABCS)公布了6年DFS數據，結果為：帕妥珠單抗組6年DFS為90.6%，安慰劑組為87.8%，HR 0.76(95% CI 0.64-0.91)，雙靶方案降低ITT人群24%無浸潤性腫瘤復發生存(iDFS)事件復發風險。
雙妥方案鞏固了赫賽汀在早期HER2陽性術後輔助治療中的地位，但赫賽汀心臟毒性嚴重，在毒副反應和療效之間找到一個平衡點尤為重要，一年真的是最佳治療時長麼？2018年PERSEPHONE結果的公布給了人們更多的啟發。
顛覆！赫賽汀半年VS一年 減毒不減效
PERSEPHONE研究是一項隨機、多中心的III期臨床研究，觀察6個月曲妥珠單抗輔助治療是否非劣於12個月的標準治療。研究共納入了英國152家中心的4088例HER2陽性早期乳腺癌患者（2007年10月~2015年7月），以1:1比例隨機接受6個月或12個月的曲妥珠單抗治療。基線特徵提示，ER陽性的患者為69%，85%的患者接受了輔助化療，54%的患者接受化療序貫曲妥珠單抗治療。PERSEPHONE研究採用非劣效設計，定義為6個月組4年DFS與12個月組絕對差異≤3%，非劣效界值設定為1.29，a＝0.05， power＝80%，計劃在發生500個DFS事件時進行分析。
結果顯示：
中位隨訪4.9年，共發生319（8%）例死亡事件和500（12%）例DFS事件。兩組4年DFS均為89% （95%CI 88％-91％）， HR為1.07（95%CI 0.88-1.25），研究達到了預設的非劣效終點。同時，6個月組心臟不良事件發生率低於12個月組，因心臟毒性而停止曲妥珠單抗治療的患者分別為4%和8%（P
雖然半年赫賽汀療效不減，毒副降低，半年的赫賽汀在臨床獲益和經濟效益上均具有顯著的優勢，但在曲妥珠單抗已經進入醫保並且HER2陽性乳腺癌治療已經邁向雙靶向時代的今天，PERSEPHONE陽性數據似乎並沒有改變赫賽汀一年的臨床實踐，直到T-DM1的出現，赫賽汀的地位才真正受到了威脅。
T-DM1復發風險減半 療效碾壓赫賽汀
T-DM1屬於抗體偶聯藥物（ADC），由曲妥珠單抗、強效的毒素小分子DM1（美坦辛衍生物）通過硫醚連接體偶聯而成。本身就含有曲妥珠單抗的成分，成為赫賽汀的重要威脅。
2019年5月6日，羅氏宣布，美國FDA已經批准曲妥珠單抗-美坦新偶聯物T-DM1（trastuzumab emtansine）用於紫杉烷+曲妥珠單抗新輔助治療後存在殘存病灶的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療。
此次獲批是基於國際多中心、前瞻性、開放標籤、Ⅲ期KATHERINE研究，共計納入1486例含曲妥珠單抗方案新輔助治療後未達到pCR的HER2陽性乳腺癌患者，1:1隨機入組，分別接受14周期T-DM1或14周期曲妥珠單抗治療。主要研究終點是無浸潤性疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS），次要研究終點包括無病生存期（disease-free survival，DFS）、總生存期（overall survival，OS）、遠處復發間隔（distant recurrence-free survival，DRFS）和安全性。
結果顯示
中位隨訪41個月，T-DM1組3年iDFS為88.3%，曲妥珠單抗為77.0%，兩組絕對差異達到11.3%（HR=0.50，95%CI 0.39~0.64，P
亞組分析顯示無論患者在新輔助治療階段接受曲妥珠單抗治療還是曲帕雙靶治療，患者激素受體狀態、淋巴結狀態、殘存病灶的大小，各亞組中T-DM1輔助治療臨床獲益與主要研究終點均一致。
APHINITY研究提示曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗輔助治療能夠進一步降低HER2陽性早期乳腺癌的復發死亡風險。KATHERINE研究旨在優化既往新輔助接受抗HER2靶向治療後仍存在殘存病灶的HER2陽性乳腺癌的輔助治療，為使用T-DM1優化治療提供了證據 。它帶來了HER2陽性早期乳腺癌治療模式的演變，療效碾壓赫賽汀。
小分子的崛起：赫賽汀後序貫治療 開啟下一個長期無病生存徵程
小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑由於其效果顯著、給藥方便（口服）、毒副作用小等優勢在抗HER2領域廣泛應用，在早期術後的輔助治療上，也取得一定的成果。
1.來那替尼
在隨機、雙盲、III期的ExteNET研究中，共納入HER2陽性乳腺癌、ER/PR陽性或陰性患者2840例，既往採用輔助曲妥珠單抗&化療的方案，分為來那替尼組和安慰劑組，治療周期一年。主要研究終點為iDFS。研究結果：兩組5年iDFS有顯著性差異，來那替尼組為90.2%，安慰劑組為87.7%，HR 0.73(95% CI 0.57-0.92，P=0.0083)，來那替尼組相較於安慰劑組可降低死亡風險率達27%(圖3)。常見的不良事件主要是腹瀉、噁心、疲勞等，三級及以上腹瀉的發生率兩組分別為40%和2%，三級及以上嘔吐的發生率兩組分別為3%和小於1%，治療相關的嚴重不良事件發生率相當(7% vs 6%)。
2.吡咯替尼
在HER2陽性乳腺癌治療方面，吡咯替尼正在進行輔助治療的相關探索。這是一項隨機、對照、多中心臨床研究，在新輔助治療後或手術前，未達到pCR的HER2陽性乳腺癌患者在曲妥珠單抗基礎上強化1年吡咯替尼，主要研究終點為iDFS，研究結果值得期待。
雖然聯合化療一直是乳腺癌輔助治療的主流設計，但「較低危」HER2陽性型乳腺癌通過化療降階，減少細胞毒性藥物的使用，會帶來一定的獲益。雙靶向治療的方案可以降低疾病進展的風險，目前有許多聯合用藥方案正在研究中。小分子TKI類靶向藥物來那替尼、吡咯替尼等在曲妥珠單抗治療的基礎上聯合應用，可增強輔助治療療效，顯著改善疾病進展，延長患者生存時間，我們十分期待後續有關輔助治療的結果。
在早期乳腺癌患者生存需求逐步上升的今天，術後抗HER2治療顯然是一個正確的選擇，但抗HER2藥物不斷增多，T-DM1、小分子藥物在臨床上取得了更好的臨床療效，為抗HER2領域進行了補充。如今，術後赫賽汀一年似乎已經滿足不了廣大患者的需求，T-DM1也許是更好的替代品，赫賽汀序貫小分子可能是下一個發展方向。縱橫江湖二十年，赫賽汀是否會埋沒在HER2藥物的浪潮中呢？