追根溯源:2003年 SARS疫情爆發的根源——2020年的啟示

2020-12-22 UniversalLily

很難相信,病毒是這個世界上數量最多的微生物之一。它分布於世界的各個角落,冰川、土壤、熱泉、鹽湖、海洋,以及各種動物、植物和微生物的體內,甚至人類的腸道中也存在著大量的病毒。可以說,人類生活的環境中充斥著病毒。

1886 年,科學家第一次發現了引起菸草疫病的原因,即後來命名的菸草花葉病毒,從此打開了病毒研究的大門。在人們的印象中,病毒通常面目可憎,要麼引起可怕的人類傳染病,如天花、流感、伊波拉出血熱;要麼引起經濟動物的疾病,如豬瘟、禽流感;要麼引起經濟作物的損失,如玉米條紋矮縮病、菸草病毒病(俗稱菸草花葉病)等。病毒對人類生存的影響巨大,然而人們對這一類生命形式的了解依舊十分有限。迄今為止,在國際病毒分類委員會的病毒目錄中,上了「戶口」的病毒也不過五千多種。在病毒分類學中,病毒大多依據形狀來命名,並根據基因組和宿主等信息進行分類。

在這些病毒中,有一類病毒極為特殊,引起了我們的注意,它就是冠狀病毒。在種類眾多的病毒中,它是極少數能導致人類及其他哺乳動物共同患病的病毒,因此格外危險。目前已知的冠狀病毒種類繁多:感染蝙蝠的有 15 種,感染人的有 7 種,感染鼠的有 3 種,感染豬的有 3 種,感染鳥類的有 7 種,感染貂類的有 2 種,感染白鯨的有 1 種,感染刺蝟的有 1 種。

為了自身的生存,冠狀病毒在進化中獲得了幾項特殊的能力。首先,病毒的結構一般比較簡單,通常由蛋白質外殼包裹著核酸構成,而冠狀病毒在蛋白質外殼之外,又穿了一層脂質的「外衣」,這套「外衣」與細胞膜的成分十分相似,因而可以幫助病毒與細胞膜接觸融合;其次,冠狀病毒使用 RNA 而非 DNA 作為儲存遺傳信息的載體,而遺傳信息的複製則採用從 RNA 到 RNA 的複製方式,這套遺傳信息的存儲和複製機制使得冠狀病毒極易變異。

對病毒來說,有些利用 DNA 作為遺傳物質,有些利用 RNA 作為遺傳物質。由於 DNA 的化學性質比 RNA 穩定,因此以 DNA 為遺傳物質的病毒,基因組較為穩定。如果病毒利用 RNA 作為遺傳物質,同時利用 RNA 為模板直接複製 RNA,由於 RNA 本身的結構不夠穩定,複製速率快,突變率大大增高。因此,以 RNA 為遺傳物質的病毒,更容易發生變異。

2003 年爆發的 SARS 是本世紀初一場極為嚴重的烈性傳染病,病死率超過 10%。而造成疫病傳播的病原微生物,不是細菌,不是真菌,不是衣原體或支原體,而是一種冠狀病毒——SARS 冠狀病毒。為了找到 SARS 冠狀病毒的自然宿主,切斷冠狀病毒傳播的源頭,防止它們再次為禍,科學家開始了艱難的溯源過程。

溯源,就是追溯病毒的自然宿主。那麼如何追溯呢?我們如何知道自然界中哪些動物感染了冠狀病毒呢?這裡就要用到兩種技術。一種是聚合酶鏈反應(PCR)技術。科學家從動物身上取樣,進行病毒基因的體外擴增,並用螢光染料標記反應的進行,那麼能在反應中顯示強螢光信號的就說明動物感染了病毒;如果沒有檢測到螢光信號,就可判定該動物沒有被這種病毒感染。另外一種是免疫學技術,製備檢測用的檢測試劑,對樣品進行測試,抗體反應呈陽性的可判定為被病毒感染。

SARS 流行早期,病例的職業多為廚師或與動物相關的行業,因此推測病毒可能來自動物。科學家用上述方法檢測了廣東野生動物市場的很多動物,最終發現,在果子狸的群體中大量存在著冠狀病毒。因此,人們大量撲殺果子狸,以防止疫情進一步發展。

那麼,果子狸是否就是 SARS 冠狀病毒的自然宿主呢?病毒的自然宿主需要滿足以下條件:病毒與自然宿主和平共處,病毒並不引發自然宿主患病,因為病毒和其自然宿主在幾十年、幾百年,甚至幾萬年的演化過程中,逐漸達到了相安無事的狀態。但是,科學家在擴大了對家養和野生果子狸的檢測後,發現在野生動物市場之外,果子狸並未大規模地感染冠狀病毒。在實驗室中,科學家還發現,造成人類 SARS 的病毒同樣可以使健康的果子狸出現嚴重的臨床症狀,這提示雖然野生動物市場的果子狸是傳播 SARS 冠狀病毒的途徑,但是 SARS冠狀病毒的自然宿主可能另有其「人」。

那麼冠狀病毒的自然宿主到底是誰?儘管 SARS 冠狀病毒已經銷聲匿跡多年,科學家依然沒有放棄溯源,他們將懷疑的目光投向了一種特殊的哺乳動物——蝙蝠

是什麼線索導向了蝙蝠?這得益於科學領域的國際合作。蝙蝠是很多動物病毒的宿主,包括出現在澳大利亞的亨德拉病毒和橫行東南亞的尼帕病毒。由於受到獨特的免疫系統的保護,儘管持續感染了多種病毒,蝙蝠卻沒有染病的症狀。在一些食物匱乏的小島上,蝙蝠甚至是島上土著主要的蛋白質來源。自己攜帶多種病毒卻不發病,蝙蝠成了冠狀病毒自然宿主的熱門「候選者」。

科學家輾轉廣東、廣西、湖北、天津等地,尋找蝙蝠棲息的天然洞穴,採集了 400 多份蝙蝠的血液、糞、咽拭子等樣品,進行血清和核酸的檢測。發現有很多菊頭蝠感染了冠狀病毒。而這些感染了冠狀病毒的蝙蝠,分布在各地。因此,它們很可能是冠狀病毒的自然宿主。

科學家同時對蝙蝠體內的冠狀病毒進行基因測序。序列分析表明,蝙蝠群裡含有種類多樣的冠狀病毒,其中一些病毒的基因組序列與造成 SARS 流行的 SARS 冠狀病毒相似(相似度達 88%~92%)。隨後,在歐洲和非洲也發現了與 SARS 冠狀病毒類似的冠狀病毒(與 SARS 冠狀病毒的相似度達到 76%)。

在這種情況下,如果科學家能夠在蝙蝠體內識別並分離到SARS 冠狀病毒的「祖先」,就能證明蝙蝠是 SARS 冠狀病毒的自然宿主。然而,經過基因系統發育分析發現,這些冠狀病毒與導致 SARS 流行的 SARS 冠狀病毒並非直接的「祖孫」關係;實驗結果也表明,這些冠狀病毒的刺突蛋白,並不能利用人類細胞的 SARS 冠狀病毒受體——血管緊張素轉換酶 2(ACE2)感染宿主細胞,也就是說這些冠狀病毒理論上沒有感染人的能力。因此,這些冠狀病毒並不是 SARS 冠狀病毒的祖先。

如果不能在蝙蝠體內找到 SARS 冠狀病毒的「祖先」,就無法確定蝙蝠是 SARS 冠狀病毒的自然宿主,我們也無法從根本上切斷 SARS 的傳播來源,人類仍將在這類傳染病的陰影下生活。溯源之路走到這裡,仿佛陷入了僵局。

科學家並沒有放棄這條路,SARS 疫情爆發的十年後,他們在中國西南的一個洞穴中找到的中華菊頭蝠體內發現了兩株冠狀病毒,它們具有與 SARS 冠狀病毒最為相似的基因組序列,其用於與細胞受體 ACE2 結合的刺突蛋白序列更是與 SARS 冠狀病毒極為相似。更重要的是,他們從蝙蝠的糞便中分離到了活的冠狀病毒株,命名為 WIV1。實驗顯示,WIV1 能夠利用人類、果子狸的 ACE2 蛋白入侵宿主細胞。對動物進行體內實驗,也發現 WIV1 能夠導致多種動物感染,符合蝙蝠—果子狸—人的傳播途徑。這一工作有力地證明了,中華菊頭蝠可能就是造成 2003 年疫情暴發的 SARS 冠狀病毒的自然宿主。

不過,病毒傳播的陰雲依然徘徊在人類的頭頂。這是因為科學家發現蝙蝠種群中存在的多種冠狀病毒形成了一個龐大的冠狀病毒基因庫,而冠狀病毒的 RNA 之間極易發生重組。一旦冠狀病毒在自然界發生重組,具有致病性的冠狀病毒獲得了能與人類 ACE2 蛋白結合的刺突蛋白,它就掌握了打開人體細胞大門的「鑰匙」,具備在人群中傳播的潛力。那麼這種重組在自然界中有可能發生嗎?科學家對中國西南這一洞穴中的蝙蝠進行了長達 5 年的監控。監控的重點,就是冠狀病毒刺突蛋白的變化。

最後的結果令人震驚:第一,發現其編碼刺突蛋白的基因及其附近的序列可能存在頻繁的重組;第二,它們的刺突蛋白具有很高的多樣性,形成了規模巨大的基因庫。科學家選取了其中三種刺突蛋白進行結合實驗,發現它們均能作為「鑰匙」打開人類 ACE2 蛋白之「鎖」進入宿主細胞。這意味著,原本只在蝙蝠群體傳播的病毒,一旦通過重組獲得了這把「鑰匙」,是有可能再次尋找機會進入人類社會興風作浪。

人類文明的歷史,也是人類與病原微生物鬥爭的歷史。隨著人類探索自然界活動的增加,新發傳染病也越來越多。當野生動物剛剛把病毒傳染給人類時,病毒毒力可能比較強,而傳播能力較弱。比如伊波拉病毒,病死率高達 50%~90%,大部分宿主都被它消滅了,所以它的傳播地域也比較局限。然而,有些病毒在個體之間鏈條式傳播的過程中,可能快速發生變異,在短時間內向著毒性減弱,但傳染性大大增強的方向發展。此時如果不能及時有效地控制其傳播和變異,並最終阻斷其在人群中的傳播,病毒極有可能發展成像流行性感冒病毒那樣傳播能力超強的病原體,成為長期籠罩在人類頭頂的陰霾。

2003 年,我們成功地戰勝了 SARS,但 2012 年爆發的 MERS 直到 2019年仍有零星病例。面對此次新型冠狀病毒肺炎疫情,我們希望能像戰勝 SARS 一樣,將它從人類社會驅逐出去,不要讓它成為長期襲擾人類的惡魔。

任何事物都有兩面性,病毒對人類生存也有積極影響。在海洋中,病毒數量比其他海洋微生物至少高一個數量級,是控制微生物數量的關鍵因素,調節著地球生態系統的物質循環和能量流動;在實驗室裡,病毒因其簡單精緻的結構,被科學家用來研究微生物遺傳和生物化學;而在臨床上,當出現「超級細菌」感染患者,抗生素用盡時,能夠裂解「超級細菌」的病毒甚至會為患者帶來生的希望。

因此,如何辯證地看待人與周圍的自然環境,包括人與微生物的相互關係,相信每個人心中都能找到屬於自己的正確答案。

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