9月24日，國家藥品監督管理局（NMPA）發布了三項骨科植入物註冊技術審查指導原則，包括：《3D列印患者匹配下頜骨假體註冊技術審查指導原則》、《個性化匹配骨植入物及配套工具醫工交互質控審查指導原則》與《生物型股骨柄柄部疲勞性能評價指導原則》。
本期，3D科學谷對其中前2項與3D列印骨科植入物密切相關的內容進行要點解讀。
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來源：《3D列印與骨科植入物白皮書3.0》
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3D列印患者匹配下頜骨假體
▲匹配式人工顳下頜關節產品示意圖
來源：中國醫療器械行業協會團體標準《匹配式人工顳下頜關節》
/三種假體
《3D列印患者匹配下頜骨假體註冊技術審查指導原則》適用於可以實行註冊管理的3D列印患者匹配下頜骨假體，全部或部分通過增材製造加工工藝實現，不包括顳下頜關節假體。實行備案管理的定製下頜骨假體也可以參考本指導原則中適用的技術內容。
3D列印患者匹配下頜骨假體用於治療創傷、良性腫瘤和畸形等多種原因導致的骨骼成熟患者的下頜骨缺損與畸形等。根據假體在體內應力承載方式不同，可分為三類：（1）適用下頜骨節段性缺損並行骨移植修復時，輔助恢復下頜骨連續性、精確固位移植骨段並恢復下頜骨外形，術後早期主要由假體承擔應力；或用於在下頜骨骨折或正頜外科術中精確控制並固定各骨段位置（簡稱「固位假體」）；（2）適用下頜骨節段性缺損且未行骨移植修復時，替代缺損區下頜骨組織及功能，完全由假體承擔應力，並為最終的功能恢復奠定基礎（簡稱「替代假體」）；（3）適用修復下頜骨體積缺陷或輪廓畸形，填充缺損區域（簡稱「填充假體」）。
根據3D科學谷的市場研究，今年1月1日正式實施的《定製式醫療器械監督管理規定（試行）》中指出，定製式醫療器械與患者匹配型醫療器械均屬於個性化醫療器械範疇。兩者之間有區別，並且容易混淆。
患者匹配醫療器械是指醫療器械生產企業在依據標準規格批量生產醫療器械產品基礎上，基於臨床需求，按照驗證確認的工藝設計和製造的、用於指定患者的個性化醫療器械。患者匹配醫療器械具有以下特點：一是在依據標準規格批量生產醫療器械產品基礎上設計生產、匹配患者個性化特點，實質上可以看作標準化產品的特定規格型號；二是其設計生產必須保持在經過驗證確認的範圍內；三是用於可以進行臨床研究的患者人群。如定製式義齒、角膜塑形用硬性透氣接觸鏡、骨科手術導板等。
而定製式醫療器械僅供提出特殊需求出具訂單的醫療機構用於指定患者，非訂單機構或非指定患者不得使用。
根據3D科學谷的市場研究，3D列印技術在骨科植入物製造中的應用可以分為：標準化植入物、患者匹配型植入物和定製化植入物。就可廣泛應用的患者匹配型植入物而言，3D列印在製造方式上所具有的特殊優勢是能夠實現不同患者匹配型植入物的批量化生產。
/三種材料
如按照材料將3D列印技術在骨科植入物製造中的應用進行細分，則可以分為金屬粉末、聚合物材料（如PEEK）、無機非金屬（陶瓷）。這三大類材料3D列印患者匹配下頜骨假體中的應用，指導原則都有所涉及。
▲來源：《3D列印與骨科植入物白皮書3.0》
指導原則具體指出，針對金屬粉末材料，應測定材料的化學成分組成（單一和總和元素限量、氫含量、氧含量等）、純淨度、顆粒形狀（圓形度/球形度）、比表面積、粒徑及粒度、松裝密度、振實密度、流動性等。針對聚合物材料，如PEEK，應測定材料的化學成分組成、線徑、密度、熱性能、力學性能（如適用）等。針對非金屬無機材料，應測定相應的理化指標，例如化學成分組成、平均相對體積密度、微觀結構、材料強度、硬度、楊氏模量、疲勞性能等 。
醫工交互
《個性化匹配骨植入物及配套工具醫工交互質控審查指導原則》適用於個體化下頜骨假體、定製正頜導板及鈦板、髖臼周圍型腫瘤髖關節假體、骶骨腫瘤假體、個性化匹配多節段人工椎體等個性化匹配產品及配套工具的設計開發。聚焦於「醫工交互」的內容，不包括對生產「轉換」階段的討論，不限於增材製造（3D列印）等具體的生產加工工藝。
/ 醫、工的資質
該指導原則提出了對主持和參與個性化匹配骨植入物及其配套工具設計製作的醫工雙方人員的資質要求：「醫」方建議由三甲醫院中具有正高級職稱的醫生主持個性化匹配骨植入物及其配套工具的全部流程，該醫生團隊應有運用傳統標準化產品開展同等病患部位與病情下類似手術的既往經驗；「工」方參與人員需具有個性化匹配骨植入物設計經驗或具有3年以上類似植入術式的非個性化匹配植入物的設計與開發經歷。
/ 設計程序
該指導原則歸納了個性化匹配骨科植入物設計以及植入物配套工具設計的主要程序，並明確了每個程序中醫生、工程師的職責及交互內容。
▲個性化匹配骨植入物的設計程序
來源：《個性化匹配骨植入物及配套工具醫工交互質控審查指導原則》
例如：個性化匹配骨科植入物設計的程序包括策劃、輸入、輸出、驗證和確認五個主要步驟；在驗證不滿足要求的情況下，觸發修改工作；根據前序已植入產品臨床隨訪結果，對後續的實施病例的產品進行設計更改；設計程序的所有步驟都在評審監督下開展；所有流程都需進行記錄與留樣。其中，骨植入物的「輸出」結果將觸發配套工具的設計程序。
/ 有別於標準化產品的確認與驗證
標準化產品需在使用前完成大規模臨床研究，而個性化匹配產品僅用於某一特定病患，並不具備大規模臨床研究的條件。那麼如何對這類個性化產品進行確認與驗證呢？
指導原則在驗證環節中指出，不同於批量化重複生產的常規標準化產品，個性化匹配骨植入物及配套工具的驗證包含了對「個性化加工製造」的驗證，故醫生必須參與其中，需對每一件個性化匹配骨植入物及其配套工具的設計分別進行。因而，個性化匹配骨植入物的驗證包含了「確保其在服役過程中能夠安全、有效地替代缺損部位的功能」的目的，對其驗證包括設計開發評價、伴隨樣品的理化性能測試、產品生物力學性能測試等；配套工具的驗證需保證其在手術過程中能夠準確實現對截骨等關鍵步驟的輔助定位，其驗證主要通過對輔助工具的使用模擬和手術方案驗證。
指導原則指出，對於個體化匹配產品，應關注臨床確認的抽樣統計、代表產品選擇、臨床評價產品與放行產品的區分。個性化匹配產品的設計確認重度依賴既有類似病例所累積的治療數據，仿真臺架模型及動物模型力學性能測試，而基本上無法在使用前完成大規模臨床研究。因此，確認工作應有更靈活、更嚴謹並動態調整的臨床確認方法，將統計學控制貫穿於全生命周期的確認證據，且應基於相近生物力學功能的、同類個體化匹配產品系列的迭代數據。
/有限元分析
有限元分析是在設計開發中評估植入物在人體內的安全性和有效性的重要工具，對於不具備開展大規模臨床研究的個性化產品，有限元分析的作用更為突出。
指導原則對於個體化匹配骨植入物及配套工具設計開發有限元分析提出了以下7點注意事項：
1.明確有限元分析的對象、目的及分析結果的評價指標。
2.明確開展有限元分析所使用的軟體系統。
3.描述有限元模型的建立依據，需明確指出所建立的有限元模型與實際骨植入物設計模型及其預期使用環境在關鍵要素上的一致性和差異。
4.個性化匹配植入物的有限元建模。
5.有限元模型需經過驗證才能證明其有效性，驗證的方式包括常識性判斷、與實際物理實驗結果對比或與類似產品的研究報告對比等。
6.有限元分析的結果，均應經所設計植入物或工具的動靜態力學實測驗證，所以應規定測試所需要的樣本量。
7.有限元分析的報告應按照預定的格式，按照上述要求敘述建模、驗證過程及其合理性，並根據預期評價指標對分析結果進行呈現，呈現形式包括整體、組件和骨骼端的應力/應變分布變化雲圖、數值曲線等。
/11種植入物的設計流程圖
該指導原則給出了11種個性化匹配植入物以及配套的手術規劃等工具的設計流程，如：顱、頜面外科植入物、肩關節植入物、胸肋骨植入物、脊柱植入物、骨盆植入物（非髖關節）、膝關節植入物、髖關節植入物、足踝關節植入物、四肢創傷內固定植入物。
▲膝關節植入物設計開發醫工交互流程
來源：《個性化匹配骨植入物及配套工具醫工交互質控審查指導原則》
▲已商業化的3D列印個性化匹配膝關節植入物
來源：《3D列印與骨科植入物白皮書3.0》
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