「刷新」更年期： 從冷凍卵巢到激素療法
本刊記者/李明子
發於2020.6.08總第950期《中國新聞周刊》
外人一般猜不出鄒怡的年齡。僅看外表，她的眼角和脖頸沒有明顯皺紋，一身白色修身運動服之下透著玲瓏曲線，腰間背部沒有一絲贅肉。
不失眠、不焦慮、沒有肌肉酸痛……一份8頁的健康問卷，鄒怡三兩分鐘就答完了，任何不良症狀都沒有。與北京婦產醫院內分泌科候診區近九成的育齡患者不同，鄒怡是來看更年期門診的。問卷調查最後，醫生例行詢問了一個隱私問題：「夫妻生活怎麼樣？」「每兩周至少一次。」鄒怡回答。
「你能看出我六十多歲了嗎？」鄒怡邊下樓梯邊說。二十年前，她因陣發性燥熱、出汗第一次看更年期門診，從那時起便接受了絕經相關激素補充治療(MHT)，每年體檢一次。此後除了早年出現過的症狀，她幾乎沒經受更年期的折磨，骨質疏鬆的毛病二十多年沒再犯過。
「不是不重視，而是不知道，很多女性患者其實並不知道失眠、肌肉酸痛、咽喉異物感等症狀是更年期雌激素下降引起的，更不知道這些病症可以治療、去哪兒治療。」首都醫科大學附屬北京婦產醫院內分泌診療中心主任阮祥燕對《中國新聞周刊》說，據估算，目前中國的更年期女性超過2億，超八成受到更年期症候群困擾，但實際就診率僅有3%左右。
被忽視的更年期
找到更年期門診前，王雅麗已經看了十餘次神經內科和中醫，從49歲至今，絕經十年，失眠十年，晚上困得頭疼，但就是無法入睡，像開了一夜燈，睡著也不踏實。但她從來沒把失眠和更年期聯繫到一起。
美國國家健康中心曾於2015年調查了2800位40~59歲的圍絕經期婦女，圍絕經期即女性卵巢功能開始減退至絕經後1年內這段時期，逾25%被調查者有睡眠障礙，每周至少有4個夜晚難以入睡或容易半夜醒來，超過三成每天睡眠不足7小時。研究顯示，激素水平變化會影響睡眠時長與品質。
作為最主要的性腺器官，女性的卵巢同時肩負著製造卵子與合成雌激素這兩項生理功能，卵巢內的卵泡數量是固定的，進入青春期後，女性每個月一般會排出一個成熟的卵泡，以進行受精，其餘同批陪跑卵泡自動凋亡。此時，子宮內膜也會在雌激素作用下變厚，準備迎接受精卵，如兩周內沒有受精卵著床，子宮內膜則會因雌激素、孕激素濃度下降而脫落，也就是月經來潮。
隨著年齡增長，卵泡不斷減少、耗竭，排卵、月經、受孕等功能隨之停止，負責調節生殖的雌激素不斷減少，同時垂體促性腺激素水平升高，致使掌握著血壓、呼吸、心臟搏動的植物神經系統打破原有平衡狀態，從而導致多種不適，失眠就是其中一個表現。
「還有人因此出現心悸、心臟刺痛等症狀，但在各項檢查中卻看不到器質性心臟病的證據。」 北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心主任、亞太絕經聯盟主席鬱琦解釋說，「更年期的到來是客觀規律，但50歲前後的女性在家庭和工作中仍是中堅力量，更要關心愛護自己，身體出現症狀，就該及時看醫生，及時解決，健康地度過更年期。」
王雅麗在一次睡前刷手機時，偶然看到了鬱琦的科普講座視頻，感覺像終於抓住了救命稻草，按照「60歲前、絕經十年內」的治療窗口期計算，王雅麗還有4個月的時間。第二天一早，她下載了醫院App，下午掛號，預約到了一周後的門診。檢查、評估、定治療方案，激素補充治療兩周後，終於可以自然入睡了。
鬱琦等人曾於2008年用半年時間對全國14家醫院的更年期門診或婦科內分泌門診進行調查，共1641名40~60歲的患者完成問卷，結果顯示，超過七成的患者有乏力的症狀，還有64.1%的患者存在不同程度的骨關節和肌肉痛。
「我們在北京還做過一個調查，渾身肌肉酸痛是絕經婦女的第一高發症狀。」鬱琦對《中國新聞周刊》說，雌激素會促進鈣的吸收和沉澱，更年期雌激素減少，骨密度下降，骨質疏鬆，骨骼承受力減弱，以致肌肉萎縮，從而出現乏力、酸痛的症狀。患者不清楚這是更年期症狀，去醫院掛號多數首選骨科。
鬱琦還曾接診過一位喉嚨不舒服的患者，她先後在不同醫院做過9次喉鏡，都沒有找到病因，最後掛號到北京協和醫院耳鼻喉科，大夫一看，把她推薦到了婦科內分泌，最後通過補充相關激素和抗抑鬱組合治療緩解了症狀。
王雅麗的雌、孕激素補充治療已經進行了兩個月，另一個肉眼可見的改善是皺紋被「抻平」了。治療前，王雅麗總感覺皮膚乾燥，好像有小蟲子一拱一拱地爬行，這與換季時皮膚缺水導致的乾燥不同，不是擦護膚品就能改善的，其根源是雌激素水平降低後膠原蛋白合成減少，皮膚變薄了。
新冠疫情發生前，阮祥燕每周會到社區醫院坐診半天，近一半是更年期患者，最讓她吃驚的是大多數女性在四五十歲絕經後便不再有夫妻生活，甚至分房睡，也不知道可以通過治療調節。正常的生理和心理需求無法滿足，一些中年家庭因此出現矛盾。
進入更年期，在過去就被認為是「老年婦女」，不會有、不需要甚至不應該有性生活了。但根據中國人民大學社會學教授潘綏銘的調查，中國55歲~61歲的老年人中，53%的人每月有一次性生活。美國性學專家金賽的研究指出，94%的男性和84%的女性過了60歲仍有性行為。
「我經常比喻，如果說女性是花，激素就是水。」阮祥燕舉例說，雌性激素減少帶來的更年期症狀不單單是潮熱、出汗、脾氣變差，而是從頭到腳、由內而外的全方位影響。各種腺體因雌激素水平下降而減少分泌，包括唾液、淚液、胃腸道消化液、陰道分泌物等等，對應的表現則是口乾、眼乾、消化不良，有的患者反覆出現下腹部不舒服、血尿，到婦科檢查後發現，不是因為感染，而是因雌激素減少、陰道黏膜變薄所致。
出現更年期症狀後，有很多保持健康的辦法。「控制飲食、運動、戒菸戒酒、開明的生活態度是基礎的，但最有效的藥物治療手段就是相關激素補充治療。」鬱琦對《中國新聞周刊》說。
最好的「抗衰神器」就是自身原裝的卵巢。總部設在英國的普羅法姆公司已為9名不滿40歲、希望推遲更年期的女性提供了「卵巢組織冷凍保存」的服務，將女性卵巢的一部分切除、在低溫環境保存。等她們進入更年期後，再將卵巢組織移植回體內，年輕的卵巢仍是移植時的年紀，繼續釋放雌激素，保持年輕，公司打出「延緩更年期二十年不是夢」的廣告，每人手術費在7000英鎊~1.1萬英鎊之間，約合人民幣6萬元~9.6萬元。
這項上世紀90年代末研發出來的技術原本是為了幫助接受癌症治療的年輕女性保護卵巢、保存生殖能力。北京婦產醫院是目前國內唯一被認證可以臨床常規開展「卵巢組織凍存」技術的醫療機構，「要獲得冷凍資質，除了凍存庫，還必須有移植成功的案例，否則凍存越多、破壞就越多。」阮祥燕說。
翟欣2016年在北大人民醫院確診了骨髓增生異常症候群，接受骨髓移植前要做化療，超大劑量化療會對卵巢造成永久性傷害。她當時還沒結婚，想保留生育能力，在主治大夫的推薦下，通過綠色通道被送至北京婦產醫院，切除了兩側卵巢的各1/2進行凍存。術後又回到北大人民醫院繼續腫瘤治療。
「目前只要在北京做相關手術，患者及主治醫生和相關醫院有卵巢功能的保護意識、有需要，我們都能配合做到。」阮祥燕介紹說，手術並不複雜，在腹腔鏡下取出一部分卵巢皮，存放在特殊轉移液中，送到卵巢組織凍存庫保存，等需要時再移回體內。與並稱為「輔助生殖技術」的冷凍胚胎、冷凍卵子相比，卵巢組織冷凍的對象可以是各個年齡段女性，不必一定等到育齡，操作簡單、傷害小、適用性廣。一位患有先天性血液疾病的阿聯杜拜女孩在9歲時接受了卵巢組織切除手術並冷凍，24歲移植回體內，並於2016年在英國倫敦誕下一名健康男嬰。
卵巢組織在凍存庫中可保留約20年的時間，移植回體內的存活率高達95%，若凍存組織較多，可分批移回，一般幾片卵巢皮可維持三五年，等卵排完，再移植幾片。「推遲絕經二十年的說法理論上可行，但卵巢組織冷凍技術現在在國內只用於醫療需求，暫未開放社會需求。」阮祥燕說。
2018年9月，翟欣婚後先移回了幾片卵巢組織，其餘卵巢組織片將在接下來的十幾年裡陸續移回，以延長生育期。3個月後月經來潮，翟欣臉上的黃褐斑開始淡化，出汗、煩躁等更年期症狀也逐漸消失，最近幾個月她又開始往婦科內分泌門診跑，這次是為備孕而來。
會引發癌症嗎？
鄒怡在最初接受激素補充治療時，也擔心激素會不會致癌，會不會發胖，會不會像接受了激素治療的SARS患者那樣股骨頭壞死？
此激素非彼激素。人體內的激素有上百種，由腺體或器官所產生，像化學信使一樣穿梭在血液和器官組織中，傳遞特定的訊號。大眾印象中會導致發胖、股骨頭壞死等副作用的都是腎上腺皮質激素類藥物，其功能包括代謝人體內的糖、蛋白質和脂肪等物質，抗炎，抗過敏等。
「就像其他器官功能衰竭後進行外源性補充一樣，甲狀腺不行了，就補充甲狀腺素，胰腺不工作了，就注射胰島素防治糖尿病，卵巢功能衰退後，為維持身體正常運轉，就人為補充些雌激素和孕激素，就是這麼簡單。」鬱琦說。
那雌激素會引發癌症嗎？相關爭論持續了幾十年，雌激素補充治療的命運也因此一波三折。
如果可以穿越回隋唐至明清的任一朝代，或是中世紀的歐洲，女性大概率不會經歷更年期。當時，女性的壽命和卵巢壽命差不多，都只有四十歲左右。最早的雌激素治療絕經症狀案例可以追溯到1893年，法國科學家波爾多曾用卵巢提取物的注射液治療絕經婦女的精神錯亂，直到三十多年後，解剖學家才發現，真正起作用的其實是雌激素。
製藥企業也對生產雌激素產生了興趣，藥品從胎盤提取物到人工合成，成本逐漸降低。1942年，美國食品藥品管理局(FDA)批准「倍美力」用於治療婦女潮紅，這是一種從孕馬尿液中提取的雌激素混合物。但當時倍美力的使用僅限於潮熱、盜汗等症狀特別嚴重的絕經婦女。
真正使雌激素補充治療家喻戶曉的是一本暢銷書。1966年，美國紐約市布魯克林區的婦產科醫師羅伯特·威爾遜發表了《芳齡永駐》，提出女性體內雌激素水平會在絕經後下降，身材和美貌每況愈下，沒有接受激素補充治療的絕經女性將不再是真正的女人，並宣稱「更年期是完全可以預防」「每個女人都可以選擇永遠保持女性化」。
當時正值第二次美國婦女解放運動，威爾遜宣稱該書對絕經治療的觀點實則是一種女性解放之道。藥廠借勢打出廣告，找青春活力的女星代言。沒有女人不怕老，雌激素一時間成為許多中老年婦女的家庭常備保健藥。到1975年，雌激素成為美國第五大常見處方藥，處方量達2670萬張，僅「倍美力」一種藥物在美國的服用人數就超過了500萬。
但質疑與警告的聲音一直存在。1970年代中期，兩項權威研究提出雌激素與子宮內膜癌存在關聯，徹底掀起了「雌激素致癌」的風波。到1977年，FDA甚至責令相關製藥商在患者說明書上提醒婦女「該藥物存在致癌風險」。同年，《女性與性激素危機》以壓倒性優勢成為引領新一代女性健康生活的暢銷書，書中陳列了雌激素導致乳腺癌、中風、血栓的證據，並警告女性不要過度使用激素治療更年期相關症狀。
很快，醫學界自己又破除了「致癌說」。新的研究表明，子宮內膜癌病變風險增加並不是因為使用了雌激素，而是卵巢功能衰退後孕激素水平下降所致，而補充孕激素還能有效預防子宮內膜癌。到1980年代，雌激素和孕激素的使用量再次回升。
同一時期，大量觀察性和流行病學研究顯示，絕經前女性冠心病發病率僅為男性的1/10～3/10，而隨著年齡增長，女性冠心病發病率明顯增加，55～70歲漸達高峰，以致兩性患者冠心病發生率趨於一致，提示雌激素缺乏與心血管疾病有關，激素補充治療或對心臟有保護作用。
為驗證這一觀點，美國國立衛生研究院發起了一個名叫美國婦女健康倡議(WHI)的項目，號稱史上規模最大的隨機雙盲對照前瞻性研究。來自40個臨床中心的1.6萬餘名絕經後婦女參加了試驗，研究、隨訪13年之久，但因為意外地發現受試者乳腺癌發病率增加了26%，該項目最終於2002年5月31日終止試驗。由這一研究引發的絕經相關激素補充治療利弊之爭延續至今。
「之後又經過十多年的研究發現，增加乳腺癌風險的是孕激素，單用雌激素反而降低了乳腺癌風險，而WHI研究中絕經婦女使用安宮黃體酮是合成孕激素，現在改用天然孕激素後，患乳腺癌風險已回降到正常水平。」鬱琦說。
2017年，美國絕經學會的最新版指南也對用藥時限做出了調整。原本基於WHI的研究，建議使用激素不超過5年，新版指南改為「MHT治療用15年就要停止的觀點是錯誤的」。
「這相當於間接表明，只要沒有禁忌症出現就可以一直使用。」鬱琦解釋說。他還在北京協和醫院內部做過調研，婦科內分泌醫生使用絕經相關激素補充治療的比例最高，其次是婦科，而後是其他兄弟科室，越了解其中利弊的人越會選擇使用。
何時開始治療？
激素補充治療有一個共識，絕經後十年內、60歲前是治療窗口期，這一理念的形成也源於上述WHI的研究。
當時WHI的試驗結果顯示「激素補充治療沒有達到預防心血管疾病的效果」，與大量觀察研究的結論相反。對此，婦科內分泌、流行病與病理解剖學專家進行了多種分層的再分析，結果發現，試驗人群起始用藥的平均年齡均在65歲及以上，大多已經有某種程度的心血管病理性改變，並不支持「檢測預防作用」的試驗目的。
將研究人群以年齡和絕經年限重新分組後，結論有了新的變化：絕經10年之內開始接受激素補充治療的女性，冠心病發生率低於安慰劑組，絕經20年以上再開始接受激素治療者則高於安慰劑組，即雌激素只有在絕經早期開始補充，才能對心血管系統起到保護作用，由此形成了「雌激素應用窗口期」的說法。
「對於60歲以上的患者，原則上不建議開始補充，但如果患者症狀很重，又沒有明顯禁忌症，還是可以個體化分析、處理的。」阮祥燕舉例說，一位78歲的患者找到她要求激素補充治療，做完全身檢查後評估並無禁忌症，此前曾接受過激素補充治療，確實可以緩解她潮熱、出汗、失眠、骨質疏鬆、肌肉酸痛的症狀，就給她開了經皮塗抹的藥膏。
1999年，阮祥燕在北京婦產醫院籌建了全國首家更年期門診。當時，阮祥燕回憶說，人們如果談論「某某是更年期」，總帶有幾分貶損的意味，多指這個人脾氣暴躁古怪。為了推廣新的治療理念，院領導在門診開張時邀請了全國和北京婦聯與人大代表坐鎮。老百姓一時接受不了激素，就先體驗全身檢查，整套進口的體檢系統包括防癌檢查、乳腺鉬靶、血生化全項、激素水平測試、骨密度檢測、營養評估等等，根據檢查結果評判是否有禁忌症、能否進行激素治療、如何治療，最終給出個性化用藥建議。
當時，中華醫學會的絕經醫學組還沒成立，國內沒有成文規範，阮祥燕就帶著科室年輕醫生一起翻譯英文資料，一邊看診，一邊總結經驗。北婦產醫院內部開會時，總會順帶宣傳一下新開張的更年期門診，鼓勵醫院內部先去體驗，熟人效應，來看診的更年期患者越來越多。
「現在日常門診中有1/8左右是更年期患者，人數並不多，但一個明顯的變化是，現在來看更年的人，九成以上會接受激素補充治療。」阮祥燕回憶，這一變化也是近五六年才發生的。
2019年，國家衛健委婦幼健康司發布《中國婦幼健康事業發展報告》，鼓勵各級婦幼保健機構設置更年期門診，促進更年期保健專科建設，對更年期婦女提供健康狀況篩查評估，營養、心理、運動諮詢指導等服務，以提高更年期婦女的生活質量。2018年，全國更年期總門診量達232萬人次。
疫情前，阮祥燕的科室可謂「人丁興旺」，外地來此進修的醫生同期最多二十幾人，幾乎個個都是帶著「回去籌建門診或科室」的任務而來。
「絕經相關激素補充治療得到推廣是好事，但也正因激素治療存在的風險，更應該強調治療的規範性，在用藥前必須到正規醫院嚴格進行體檢篩查，治療後定期進行複查，聽從醫囑。」據阮祥燕介紹，自北婦產更年期門診成立至今，沒有一例因激素治療導致癌症的患者。
據《中國絕經管理與絕經激素治療指南(2018)》規定，主要有8類禁忌症和8類慎用情況。禁忌症主要包括乳腺癌、性激素依賴性腫瘤、腦膜瘤等，對於近六個月內患活動性靜脈或動脈血栓栓塞性疾病的患者，也不推薦激素治療。如患有子宮肌瘤、子宮內膜異位症、癲癇、哮喘等疾病，必須嚴格遵照醫生指導，慎用激素治療。
不同患者的用藥方案也不盡相同，具體用藥種類、服用方法因人而異。「不過，拜爾出品的激素藥克齡蒙下架後，藥品選擇更少了，現在配好方案的藥品只有兩三種。」阮祥燕介紹說，MHT的治療費用並不多，減去醫保支付，患者每人每月一兩百塊足夠了。
絕經是女性開始衰老的自然過程，在中國，絕經的平均年齡是49歲，而根據2018年統計，中國女性平均壽命可達82~84歲。「醫學的進步讓人的壽命不斷延長，如何讓人活得好，也是醫學的責任。」鬱琦說，「這就是一個不斷超越自然、回歸自然的過程。」
(為保護患者隱私，文中受訪患者均為化名)
《中國新聞周刊》2020年第20期
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