編者按：2019年，PARP抑制劑在前列腺癌領域的研究進展可謂「收穫頗豐」。TOPARP-B、TRITON2和GALAHAD等研究反覆證明其在多線治療後且DNA修復基因缺陷的mCRPC患者中的療效；而PROFOUND則進一步將奧拉帕利的適用人群擴大至經過新型內分泌治療且HRR突變的mCRPC患者。本文中，復旦大學附屬腫瘤醫院朱耀教授為我們回顧了2019年度前列腺癌領域PARP抑制劑治療的重要研究進展。
前列腺癌逐漸走向精準，多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制劑（poly adenosine diphosphate–ribose polymerase inhibitor，PARPi）的出現開啟了前列腺癌邁向精準的大門，對於攜帶DNA修復缺陷的患者，如何應對這「前列腺癌的外在，基因突變的內心」的疾病，非常值得我們關注。
PARPi是一種通過抑制腫瘤細胞DNA損傷修復來發揮抗腫瘤作用的藥物。FDA批准的首個PARPi奧拉帕利目前已在卵巢癌、乳腺癌、胰腺癌等腫瘤中獲得FDA批准適應症。在前列腺癌，自2015年新英格蘭雜誌發表的TOPARP-A研究[1]結果首次顯示了PARPi奧拉帕利在前列腺癌中的抗腫瘤活性後，在過去的幾年中，TRITON2[2]、GALAHAD[3]等研究也相繼確證了PARPi在前列腺癌中的抗腫瘤活性，除單藥之外，PARPi聯合阿比特龍[4]、以及聯合免疫檢查點抑制劑聯合治療方案[5][6]也相繼出現令人振奮的結果。本文將對2019年PARPi在前列腺癌中的重要進展逐一盤點。
TOPARP-B研究
2019年ASCO大會上，一項「奧拉帕利治療有DNA損傷修復改變的轉移性去勢抵抗前列腺癌（mCRPC）患者的多中心開放二期試驗」——TOPARP-B研究[7]發布了結果，其全文也於2019年12月發表於Lancet Oncology雜誌。作為TOPARP-A研究的延續，TOPARP-B研究納入標準與TOPARP-A基本相似，納入經過1-2線紫杉醇化療後的mCRPC患者，不同的是，TOPARP-A納入未經篩選的患者（all-comer），而TOPARP-B納入攜帶≥1個與DNA修復相關/PARPi敏感的基因改變（不強制要求兩個等位基因）的患者。TOPARP-B研究入組了98例患者，均給予了奧拉帕利治療，研究主要終點為綜合反應率（包括影像學客觀反應率，PSA反應率和CTC轉化率）。
基線特徵顯示所有患者均接受過多西他賽化療，89.8%的患者接受過阿比特龍或恩雜魯胺治療。研究中位隨訪24.8個月，在92例可評估的患者中綜合反應率達46.7%，其中BRCA1/2異常的亞組綜合反應率達83.3%，PALB2異常的亞組綜合反應率達57.1%，ATM異常的亞組綜合反應率為36.8%，CDK12異常的亞組綜合反應率為25.0%，其他基因異常的亞組綜合反應率為20.0%。
圖1. TOPARP-B主要終點綜合反應率結果（Presented By Joaquin Mateo at 2019 ASCO）
研究的次要終點結果顯示BRCA1/2異常亞組的患者中位影像學無進展生存（rPFS）最長，為8.3個月，ATM異常患者中位rPFS排在第二，為5.8個月。
圖2. TOPARP-B次要終點rPFS結果（Presented By Joaquin Mateo at 2019 ASCO）
安全性方面TOPARP-B與之前的研究相似，常見不良事件為貧血，疲勞，背部疼痛，噁心等，三級以上不良反應主要為貧血（33.7%），總體不良事件可控，安全性良好。
TOPARP-B進一步驗證了奧拉帕利在存在DNA修復基因缺陷的mCRPC患者中的抗腫瘤活性，且安全性良好。如果說TOPARP-A為奧拉帕利找到了通往前列腺癌的大門，那麼TOPARP-B則證實了開啟這扇大門的密碼—同源重組修復（HRR）突變。
PROFOUND研究
正如其名，PROFOUND研究註定對前列腺癌治療產生深遠影響，作為首個基於前列腺癌分子分型引導靶向治療的陽性結果三期研究，其結果在2019年ESMO大會上重磅發布[8]。PROFOUND是一項前瞻性多中心開放標籤隨機三期試驗，旨在評估奧拉帕利對比新型內分泌治療藥物（恩雜魯胺或阿比特龍），在既往已接受新型內分泌治療藥物後出現病情進展，且攜帶同源重組修復（HRR）通路相關基因突變的mCRPC患者中的療效和安全性。
研究共387例患者加入隨機，按照基因改變情況分為兩個隊列，其中隊列A（245例）為BRCA1/2、ATM改變患者，，隊列B（142例）為其他HRR相關基因改變患者。每個隊列的患者都隨機分為2組，試驗組接受奧拉帕利（300mg/bid），對照組接受由醫生選擇的阿比特龍或恩雜魯胺治療。研究以組織檢測結果為標準判定HRR突變狀態，同時獲得患者血液標本，進行胚系突變檢測和ctDNA檢測，以進行回顧性分析。兩組的患者均接受研究治療直至獨立盲審 (Blinded independent central review, BICR) 評估的客觀影像學進展為止，在BICR評估的進展後，對照組的患者可以選擇改用奧拉帕利。主要終點為BICR評估的rPFS（隊列A）。
研究結果顯示，隊列A中，試驗組和對照組的中位rPFS分別為7.39個月vs. 3.55個月（HR, 0.34; 95% CI, 0.25-0.47; p
圖3. PROFOUND主要終點隊列A rPFS結果（Presented By Maha Hussain at 2019 ESMO）
總人群（隊列A+B）中，試驗組和對照組的BICR評估rPFS分別為5.82 個月vs. 3.52 個月（HR, 0.49; 95% CI, 0.38-0.63; p
圖4. PROFOUND隊列A+B rPFS結果（Presented By Maha Hussain at 2019 ESMO）
圖5. PROFOUND 的OS結果（Presented By Maha Hussain at 2019 ESMO）
目前OS的數據尚未成熟，但目前數據表明，儘管隊列A和隊列B分別有80.6%和84.6%的對照組患者發生進展後接受奧拉帕利治療，OS仍有獲益趨勢。安全性方面，PROFOUND研究的不良事件特徵與已知的安全性特徵基本一致，安全性可控。
PROFOUND研究證實了，對於經過新型內分泌治療且HRR突變的mCRPC患者，相比醫生選擇的阿比特龍/恩雜魯胺，奧拉帕利能使患者顯著獲益，且安全性良好。
TRITON2研究、GALAHAD研究
在2019 ESMO會議上，除了PROFOUND研究作了口頭報導，TRITON2研究[9]和GALAHAD研究[10]也發布了更新數據的壁報。
TRITON2是與TOPARP研究相似的二期研究，納入經過新型內分泌治療和紫杉醇化療且存在DNA修復基因缺陷的mCRPC患者，所有患者給予盧卡帕利（Rucaparib）600mg bid，主要終點是客觀反應率（ORR）與PSA反應率。中位隨訪13.1個月的結果顯示，盧卡帕利在BRCA1/2改變患者中獲益最為明顯。在可測量病灶的患者中，BRCA1/2突變患者獨立評審的ORR為40.4%，同時，胚系BRCA1/2改變患者的ORR（38.1%）與體系BRCA1/2改變患者ORR（48.6%）相似。在所有患者中，BRCA1/2突變患者PSA反應率為52.0%。
GALAHAD研究的納入患者也與TRITON2、TOPARP研究相似，仍然是經過新型內分泌治療和紫杉醇化療且存在DNA修復基因缺陷的mCRPC患者，患者接受尼拉帕利300mg qd治療，主要終點是BRCA基因雙等位改變患者的ORR。BRCA雙等位改變患者的中位隨訪了7.3個月，對尼拉帕利客觀反應率為41%，綜合反應率為63%。其他非BRCA基因雙等位改變的患者中位隨訪了6.4個月。對尼拉帕利客觀反應率為9%，綜合反應率為17%。
TRITON2和GALAHAD兩個研究的結果又一次驗證了TOPARP的結果，證實了PARPi在多線治療後且DNA修復基因缺陷（尤其是BRCA1/2改變）的mCRPC患者中的療效。
中國人群的探索
多項研究結果均證實了前列腺癌患者可從靶向治療獲益，然而一直以來針對中國大陸人群的在該領域的研究相對欠缺。2019年復旦大學附屬腫瘤醫院葉定偉教授領銜的研究團隊在European Urology上發表的基於大樣本中國前列腺癌人群的研究，首次揭示了中國前列腺癌患者DNA修復相關基因胚系變異特徵[11]。我們的研究發現，中國轉移性前列腺癌患者中胚系DNA修復基因突變率為12%，早期局限性前列腺癌患者中胚系DNA修復基因突變率為8.1%。雖然中西方前列腺癌風險分布差異較大，但中國患者胚系DNA修復基因突變頻率則與歐美人群相仿。
胚系DNA修復基因突變是可遺傳的突變，可增加前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌等惡性腫瘤的發病風險。因此，明確中國前列腺癌患者胚系DNA修復基因突變譜、識別突變攜帶者，對早診早治、制定家庭預防策略等有重要意義。另一方面，通過早期識別，有助於找到疾病進展迅速的突變攜帶者，並可有機會參加個體化定製的臨床試驗，讓每個高度惡性的患者從初診即獲得最佳的精準治療。因此，該研究結果對中國前列腺癌的精準防治策略有著重要的指導意義，同時，也證實了在中國前列腺癌患者中進行基因檢測的必要性。
目前，PARPi聯合阿比特龍治療mCRPC患者的三期臨床試驗PROPEL（NCT03732820）也即將在中國啟動，該研究將入組未經篩選的、未經新型內分泌治療或化療的一線mCRPC患者，1：1隨機分配至奧拉帕利+阿比特龍聯合治療組與阿比特龍單藥治療組，主要終點是rPFS。除了PROPEL，還有包括PARPi聯合免疫檢查點抑制劑的試驗（NCT02861573、NCT03834519）等諸多聯合治療的研究也在進行中。
總結
2019年，幾項二期試驗TOPARP-B、TRITON2和GALAHAD發布的結果反覆證明了PARPi在多線治療後且DNA修復基因缺陷的mCRPC患者中的療效。三期試驗PROFOUND進一步證實，對於經過新型內分泌治療且HRR突變的mCRPC患者，奧拉帕利相比阿比特龍/恩雜魯胺更能使患者顯著獲益，且安全性良好。基於中國前列腺癌人群的研究也首次揭示了中國患者DNA修復相關基因胚系變異的特徵並證實了在中國前列腺癌患者中進行基因檢測的必要性。
2019年度隨著首個陽性結果的以分子分型生物標記物指導 mCRPC 靶向治療的三期研究PROFOUND的結果公布，開啟了mCRPC 精準治療的大門，自此，前列腺癌基因檢測也成為晚期前列腺癌診療中的重要環節。隨著PARPi治療前列腺癌的研究與精準治療的不斷進步，相信能夠造福更多患者。
參考文獻
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1.Mateo, Joaquin, et al. "DNA-repair defects and olaparib in metastatic prostate cancer." New England Journal of Medicine 373.18 (2015): 1697-1708.
2.Abida, Wassim, et al. Poster 793PD, 2018 ESMO.
3.Matthew R. Smith, et al. Poster 202, 2018 ESMO.
4.Clarke, Noel, et al. "Olaparib combined with abiraterone in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial." The Lancet Oncology 19.7 (2018): 975-986.
5.Karzai, Fatima, et al. "Activity of durvalumab plus olaparib in metastatic castration-resistant prostate cancer in men with and without DNA damage repair mutations." Journal for immunotherapy of cancer 6.1 (2018): 141.
6.Evan Y Yu, et al. Board A9, 2019 ASCO GU.
7.Mateo, Joaquin, et al. "Olaparib in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer with DNA repair gene aberrations (TOPARP-B): a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial." The Lancet Oncology (2019).
8.Maha Hussain, et al. LBA12 PR, 2019 ESMO.
9.Abida, Wassim, et al. Poster 846PD, 2019 ESMO.
10.Matthew R. Smith, et al. Poster LBA50, 2019 ESMO.
11.Wei, Yu, et al. "Germline DNA Repair Gene Mutation Landscape in Chinese Prostate Cancer Patients." European Urology (2019).
專家簡介
朱耀教授
腫瘤外科學博士，復旦大學附屬腫瘤醫院泌尿外科副主任醫師，主攻前列腺癌的微創根治術和綜合治療，熟練開展保留性神經和尿控的前列腺癌根治術，手術錄像入選《中國腫瘤外科雜誌》2016年8卷2期。入選2016年上海市青年科技啟明星計劃、第七屆復旦大學十大醫務青年和第三批覆旦大學卓學人才計劃，獲得2015年第一三共製藥獎教金。
近年來在國際一流學術刊物上以第一作者和通訊作者發表論文四十餘篇，其中15篇發表於美國泌尿外科學會官方雜誌Journal of Urology和英國泌尿外科學會官方雜誌BJU International，研究成果被納入歐美泌尿外科診治指南和經典教科書。作為課題負責人承擔國家自然科學基金兩項，獲批實用新型專利一項。曾受邀在美國M.D.安德森癌症中心和日本金澤大學做專題學術報告，多次在歐美泌尿外科年會做會場發言交流。2012年作為項目第二完成人獲得上海市科技進步獎一等獎、上海市醫學科技獎一等獎和教育部高等學校科技進步獎二等獎。
（來源：《腫瘤瞭望》編輯部）
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