12月22日，中國國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）網站最新公示，阿斯利康（AstraZeneca）在中國申報的奧拉帕利（olaparib）擬納入優先審評，擬開發適應症為：轉移性去勢抵抗性前列腺癌。另有兩款生物新藥benralizumab和tezepelumab獲得臨床試驗默示許可。其中奧拉帕利是一款「first-in-class」PARP抑制劑；benralizumab是一款IL-5Rα抑制劑；tezepelumab是一款潛在「first-in-class」TSLP抑制劑。
1、奧拉帕利
作用機制：PARP抑制劑
擬開發適應症：特定轉移性去勢抵抗性前列腺癌成人患者的單藥治療
奧拉帕利是阿斯利康和默沙東（MSD）聯合開發的一款「first-in-class」PARP抑制劑，也是首個獲批的PARP抑制劑。該藥靶向DNA損傷修復反應（DDR）通路，利用「合成致死「原理，在殺傷癌細胞的同時，不影響健康細胞。該藥於2014年12月首次在美國獲批上市，用於治療攜帶BRCA種系基因突變的晚期卵巢癌患者。
此次奧拉帕利在中國擬納入優先審評，擬開發適應症為：攜帶BRCA1/2突變（胚系和/或體細胞系）且在既往新型激素藥物治療後出現疾病進展的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）成人患者的單藥治療（擬定） 。
截圖來源：CDE官網
根據一項名為PROfound的3期臨床試驗結果，在攜帶BRCA1/2或ATM基因突變（HRR基因突變亞群）的mCRPC患者中，奧拉帕利與阿比特龍或恩雜魯胺相比，使患者的總生存期（OS）得到顯著的改善，達到了該試驗的關鍵性次要終點。此前公布的試驗結果顯示，在攜帶BRCA1/2或ATM突變的mCRPC患者中，與阿比特龍或恩雜魯胺相比，奧拉帕利的治療使患者的放射學無進展生存期（rPFS）顯著延長，達到了試驗的主要終點。
在中國，奧拉帕利（中國商品名：利普卓）於2018年8月首次獲批，是首個在中國獲批上市的卵巢癌靶向新藥。2019年11月，奧拉帕利再次獲得NMPA批准，用於攜帶BRCA基因突變的晚期卵巢癌患者的一線維持治療，這些患者在接受鉑基化療之後獲得緩解。
2、benralizumab注射液
作用機制：IL-5Rα抑制劑
獲批臨床適應症：慢性阻塞性肺疾病（COPD）
Benralizumab（Fasenra）是阿斯利康開發的一款與嗜酸性粒細胞表面表達的IL-5Rα相結合的單克隆抗體。通過與IL-5Rα相結合，它能夠募集天然殺傷細胞，通過誘發嗜酸性粒細胞的細胞凋亡過程來迅速清除這些細胞。研究表明，選擇性抗嗜酸性粒細胞的作用可以減少COPD患者的急性加重率，這種作用在血嗜酸粒細胞基數高的患者中似乎更明顯。
此前，benralizumab已於2017年11月被美國FDA批准用於12歲及以上具有嗜酸性表型的重度哮喘患者的附加維持治療。此外，它還先後在2018年和2019年被FDA分別授予了治療嗜酸性肉芽腫性多血管炎（EGPA）的孤兒藥資格和治療高嗜酸性粒細胞症候群（HES）的孤兒藥資格。
此次benralizumab注射液在中國獲批臨床，擬開發適應症為慢性阻塞性肺疾病。慢阻肺是一種進行性疾病，可引起肺部氣流阻塞，導致呼吸困難。它影響全球大約3.84億人，是全球第三大死亡原因。改善肺功能，減少急性加重和管理日常症狀是慢阻肺管理中的重要治療目標。
根據一項名為WINDWARD項目的臨床結果，接受8周benralizumab給藥方案的重度哮喘患者，肺功能明顯改善，1秒用力呼氣容積（FEV1）比安慰劑組提高159ml，並且在給藥4周後就看到差異，提示起效早。研究表明，benralizumab具有強大的臨床表現，包括在第一次給藥後顯示的改善肺功能的能力，減少甚至停止使用口服類固醇的潛力，以及8周給藥的便捷性。
截圖來源：CDE官網
3、tezepelumab注射液
作用機制：TSLP抑制劑
獲批臨床適應症：重度慢性鼻竇炎伴鼻息肉
公開資料顯示，tezepelumab是安進（Amgen）公司和阿斯利康聯合開發的胸腺基質淋巴細胞生成素（TSLP）抑制劑，為一款潛在的「first-in-class」新藥，曾獲美國FDA突破性療法認定。TSLP是一種上皮細胞因子，它是包括哮喘在內的各種疾病中多種炎症途徑的上遊調節子，對氣道炎症的發生和持續進行至關重要。研究顯示，TSLP在調節T2免疫中很活躍。同時，它也可以通過向多種類型的細胞（如肥大細胞，嗜鹼性粒細胞）激活或發出信號，從而在非T2驅動的炎症中發揮作用。
此次tezepelumab注射液在中國獲批臨床，擬開發適應症為重度慢性鼻竇炎伴鼻息肉（CRSwNP）。慢性鼻竇炎伴鼻息肉影響了全球高達4%的人群，其特徵是在鼻竇或鼻腔的內襯上存在良性炎性息肉（鼻息肉），這可以阻斷正常的氣流，並且導致鼻塞、流涕、面部疼痛/壓迫感和嗅覺減退或喪失等症狀。
研究表明，TSLP的表達水平與鼻竇黏膜中Th2細胞因子的表達呈正相關，在人原代鼻黏膜上皮細胞培養中，TSLP可以誘導ST2L的表達。在嗜酸粒細胞性伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎中，TSLP及其受體形成的正反饋環和Th2細胞因子可以促進Th2炎症反應的發生發展。因此，針對TSLP的生物製劑有望成為治療鼻竇炎伴鼻息肉的新選擇。
目前，在鼻內皮質類固醇標準治療之後，手術和全身性皮質類固醇是治療這種疾病的主要治療方法。然而，由於鼻息肉的重新生長，隨著時間的推移，它們往往不能有效地控制慢性症狀。
參考資料:
[1]中國國家藥監局藥品審評中心. Retrieved Nov 27，2019, from http://www.cde.org.cn/news.do?method=changePage&pageName=service&frameStr=3
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[4]Tezepelumab Significantly Reduced Asthma Exacerbations For A Broad Population Of Patients With Severe Uncontrolled Asthma. Retrieved September 7, 2018, from https://www.amgen.com/media/news-releases/2017/09/tezepelumab-significantly-reduced-asthma-exacerbations-for-a-broad-population-of-patients-with-severe-uncontrolled-asthma/
[5] 張羅.(2017).展望慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的精準治療.中華耳鼻咽喉頭頸外科雜誌doi:10.3760/cma.j.issn.1673-0860.2017.02.001.
[6] 廖波. TSLP,IL-33及其受體在嗜酸粒細胞性伴有鼻息肉的慢性鼻—鼻竇炎上皮細胞中的相互作用[D]. 2015.
來源：醫藥觀瀾