2005年，艾米·亞當斯出演了小成本影片《六月蟲》，飾演年輕、樂觀、健談的孕婦艾什莉。拍攝完這部影片，艾米已經快到30歲，對於自己的演藝事業，她並非信心十足，「我覺得我也許應該搬到紐約去，做些其他的事情。」還好《六月蟲》發售後，艾米的表演獲得了評論界的好評，憑藉這部電影，艾米第一次獲得了奧斯卡提名。
在為迪士尼電影《超狗任務》（Underdog）配音後，艾米參與了2007年迪士尼動畫/真人電影《魔法奇緣》的試鏡，在300名女演員中脫穎而出，被選中出演該片的女主角。在電影裡，艾米扮演一名迪士尼2D動畫世界中的公主，卻被傳送到現實生活中的紐約市。導演凱文·利馬表示選擇艾米的原因是她「對角色的認同，不通過誇張或臉譜化的表演就投入角色的能力」。在《魔法奇緣》中，艾米還一展歌喉，由她演唱的三首歌曲在第8...
2010年，艾米出演大衛·O·拉塞爾執導的《鬥士》，與馬克·沃爾伯格和克裡斯蒂安·貝爾合作。影片講述沃爾伯格飾演的建築工人在家人和女友的支持下重拾拳擊運動的故事。艾米在片中飾演沃爾伯格的女友莎琳，包括艾米在內的三位主演獲得了當年奧斯卡的提名，克裡斯蒂安·貝爾與梅麗莎·裡奧分獲奧斯卡最佳男、女配角，艾米再度陪跑。
2013年，艾米主演《超人：鋼鐵之軀》，影片由扎克·施奈德執導，亨利·卡維爾飾演「超人」克拉克·肯特，艾米飾演他的女友露易絲·蓮恩。影片大量運用灰暗色調和如同電玩遊戲的風格拍攝，講述在地球生長的氪星之子克拉克·肯特從小就為自己的能力所苦，長大後則四處打工並尋找和自己的父母及族人相關的消息，但不料之後氪星的薩德將軍意外現身，並且還打算強行佔領地球，而這也使得克拉克不得不挺身而出化身為「超人」與其對抗...
2013年，斯派克·瓊斯執導的科幻愛情片《她》上映，在這部新意十足的人與AI相戀的電影中，可能人們被「寡姐」溫柔性感的聲音吸引，忽視了在西奧多（傑昆·菲尼克斯飾）孤獨而虛幻的世界中最真實、溫柔的艾米，幾乎素顏出鏡的她帶有一種平靜溫和的撫慰感，擁有這樣的三次元朋友，西奧多終究不是太孤獨。
同年，艾米與大衛·O·拉塞爾再度合作《美國騙局》，影片演員陣容頗為豪華，除艾米外，還有克裡斯蒂安·貝爾、布萊德利·庫伯、詹妮弗·勞倫斯和傑瑞米·雷納等。影片講述美國聯邦調查局聯手一名騙術大師（貝爾飾），共同調查一樁國會議員腐敗案的故事。媒體評價影片「令人眼花繚亂，是一部極其怪異的21世紀騙術歡鬧劇，但就是在這看似令人無語的插科打諢中，卻又散發著大師的氣息」。艾米在片中飾演70年代的性感美豔的脫衣舞...
2016年，艾米搭檔傑克·吉倫哈爾主演影片《夜行動物》，該片是時尚設計師湯姆·福特在《單身男子》後執導的第二部劇情長片，影片貫徹了TF的後現代黑暗風格，艾米飾演的蘇珊在與託尼（吉倫哈爾飾）離婚前後造型及性格反差極大，影片中大多數時候她都妝容豔麗，冷漠的眼神裡偶爾流露出疲憊。
在2017年上映的《降臨》中，艾米飾演一名語言學家，通過對外星人交流方式的解讀，她成功破譯了外星球給地球傳遞的信息，而在重新學習外星人的環形語言體系的同時，她也重塑了對時間的觀念，從而改變了自己的人生軌跡和人類的未來。影片獲得了第89屆奧斯卡8項提名，可艾米並未提名最佳女主角，這一獎項由艾瑪·斯通憑藉《愛樂之城》斬獲。
2017年，艾米·亞當斯主演了HBO出品的劇集《利器》，飾演剛從精神病院出院，被派往家鄉調查、報導兩宗未成年少女謀殺案的記者卡蜜爾。同時，艾米還擔任劇集的執行製片人。《利器》帶有女性化的意識流風格，艾米在劇集中呈現著極度敏感、壓抑的精神狀態，在不斷深入案件過程中，卡蜜爾的童年秘事的真相也在緩慢剝開。憑藉這個人生經歷坎坷，性格層次複雜的角色，艾米獲得了第71屆艾美獎迷你劇/電視電影的最佳女主角提名，...
2018年，艾米和克裡斯蒂安·貝爾合作主演美國前副總統迪克·切尼的傳記片，艾米飾演切尼的夫人琳恩·切尼。儘管二人為了還原兩位政治人物的一生，在形象上都做出了很大的改造，但影片在已知的敘事空間中把人物塑造得過於臉譜化，雖然兩位主演都獲得了第91屆奧斯卡的表演獎項提名，但二人均未獲獎。《副總統》給艾米帶來的是第七次奧斯卡提名，這其中六次都是女主/配提名，對於塑造過如此多有質感、複雜、立體角色的艾米而言...