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直鏈烷基苯（LAB）也稱為洗滌劑用烷基化物，在表面活性劑、乳化劑、洗滌劑及其他精細化學品的生產中具有重要的應用。在工業化生產中，這類化合物通常從C10-C13的正構烷烴出發，在脫氫催化劑的作用下形成相應的末端單烯烴，隨後將其與苯混合，在經HF或 H2SO4 催化得到最終的烷基化產物。不過，烷基化過程涉及烷基碳正離子中間體的形成，該物種不可避免地會發生重排，由此產生支鏈烷基苯副產物。相比之下，支鏈烷基苯作為原料製備的表面活性劑、洗滌劑等不僅功效欠佳，也很難進行生物降解，其廢水排放到外界環境中還會帶來嚴重的汙染。
過渡金屬催化烯烴的反馬氏（anti-Markovnikov）氫芳基化過程可用於構建相應的直鏈烷基苯，相比於傳統的親電加成過程選擇性更好，也可以有效避免碳正離子物種重排。但這類反應大多需要導向基團參與，非活化的烯烴與非活化的芳香烴反應控制選擇性存在一定的困難。目前，人們已實現了Ir、Ru、Pt等貴金屬催化劑作用下苯對丙烯的反馬氏氫芳基化過程，但反應的區域選擇性較差，正丙苯與異丙苯的比例幾近1:1。美國維吉尼亞大學（University of Virginia）的T. Brent Gunnoe教授團隊還發展了一種兩步法合成直鏈烷基芳香烴的過程，芳香烴與末端單烯烴在Rh催化下發生氧化烯基化得到烯基芳香烴，隨後氫化得到目標產物。此時正構烷基苯的選擇性得到大幅度提高，但反應涉及兩步轉化，與此同時還需加入CuOAc、CuOPiv等Cu鹽作為助催化劑，體系較為複雜。
▲T. Brent Gunnoe教授團隊報導的兩步法合成直鏈烷基芳香烴（圖片來源：參考資料[2]）
最近，美國加州大學伯克利分校（University of California, Berkeley）的John F. Hartwig教授研究團隊在以往發展的Ni催化體系的基礎上，首次利用廉價的第一行過渡金屬催化劑完成了非活化芳香烴對非活化烯烴的氫芳基化，其關鍵在於催化過程中引入空間位阻較大的氮雜環卡賓（NHC）L4作為配體，反應能以優異的區域選擇性得到反馬氏加成的直鏈烷基芳香烴產物。相關工作發表在Nature旗下子刊Nature Chemistry上。
▲圖片來源：參考資料[1]
以往報導的無導向基團參與過渡金屬催化烯烴的氫芳基化反應選擇性主要依靠催化過程中形成的金屬-芳基鍵對烯烴的區域選擇性插入進行控制。要想高選擇性得到直鏈烷基苯，則需確保催化過程中極大傾向地形成相應的支鏈烷基金屬中間體，但相比於直鏈烷基金屬物種，該中間體更加不穩定。除此之外，插入過程還會受到芳香烴及烯烴本身空間位阻及電子特性的影響，導致氫芳基化的區域選擇性控制十分具有挑戰性。
John F. Hartwig教授團隊在以往的研究中通過Ni催化體系實現了非活化烯烴對貧電子芳香烴及雜芳香烴的高選擇性氫芳基化，反應無需導向基團參與，最終主要得到直鏈烷基芳香烴。烯烴底物不僅可以選擇末端烯烴，內烯烴同樣可通過鏈行走（chain-walking）過程得到目標產物。高選擇性得到直鏈烷基芳香烴的關鍵在於反應中無需通過傳統的氧化加成過程形成相應的氫化鎳物種，因而可有效得到支鏈烷基鎳中間體，加上還原消除時其活化能壘較低，因而可從動力學上扭轉此前不易形成直鏈烷基芳香烴的局面。不過，該催化體系僅適用於活化芳香烴，非活化芳香烴參與催化循環時循環能力較差。
為此，作者進一步嘗試將這種氫芳基化過程拓展至非活化芳香烴。他們首先以 Ni(COD)2 作為預催化劑，氮雜環卡賓（NHC）IPr（L1）作為配體，考察苯（1）對1-癸烯（5）進行氫芳基化的反應情況。反應能以19:1的高區域選擇性得到直鏈烷基苯產物，但轉換數（TON）十分不理想，並且可重現性差。他們又選擇 [L1-Ni(η6-C6H6)] 配合物作為催化劑前體，並加入催化劑負載量的NaH與Na(acac)，反應的可重現性有所改善，但僅能以痕量的產率得到目標產物。作者進一步對不同結構的氮雜環卡賓配體進行篩選，當使用L4或L5作為配體時，反應均能以良好的收率得到直鏈烷基苯產物，選擇性高達>50:1。
隨後，他們對芳香烴及烯烴底物的適用範圍進行考察。該催化體系對貧電子及富電子的芳香烴均適用，與此同時具有良好的官能團兼容性。無論使用末端烯烴還是內烯烴參與反應，苯對一系列不同結構的非活化烯烴進行氫芳基化均能以良好至優秀的收率得到直鏈烷基苯產物，區域選擇性均>50:1。
▲底物適用範圍的考察（圖片來源：參考資料[1]）
作者進一步探究配體L4與L5緣何能提高催化劑的催化活性。L4與L5的空間位阻更大，導致 [L-Ni(η6-C6H6)] 中NHC的C與C6H6嚴重偏離線性構型，也便減弱了C6H6對Ni金屬中心的配位作用，提高其催化活性。為此，他們還通過計算不同配體的掩埋體積百分比（ %VBur ）及熱橢圓形點（ORTEP）圖來比較其空間位阻大小。
▲不同配體的%VBur及ORTEP圖（圖片來源：參考資料[1]）
他們設計了核磁共振波譜及X射線晶體衍射分析等一系列實驗確定催化劑的休眠態與反應的決速步驟，並藉助動力學實驗確定了催化循環中的各個基元反應。休眠狀態下，空間位阻小的烯烴可對Ni催化劑兩分子配位，位阻大的烯烴參與反應時體系中存在配體苯對Ni金屬中心配位與烯烴對其配位的化學平衡。參與催化反應時，一分子烯烴與一分子芳香烴分別對Ni催化劑配位，並發生配體間氫轉移、異構化形成烷基苯基鎳中間體，這些過程均是可逆的。烷基苯基鎳中間體進一步還原消除並配體交換，完成催化循環，其中還原消除為整個催化過程的決速步驟。
▲催化劑休眠態的探究（圖片來源：參考資料[1]）
▲動力學分析實驗（圖片來源：參考資料[1]）
▲理論計算分析（圖片來源：參考資料[1]）
最後，作者還利用理論計算分析催化過程中催化劑與底物的相互作用情況，證實了L4並非僅依靠傳統意義上的空間位阻因素加速反應中的還原消除過程，還藉助L4中多組芳基產生有利的靜電相互作用及甲基產生有利的倫敦色散力與較低的畸變能等非共價相互作用來達到這一目的。
John F. Hartwig教授團隊通過進一步研究完善了芳香烴對烯烴的氫芳基化反應，儘管只是底物的適用範圍得到拓展，但實際意義重大。作者認為，配體L4之所以能顯著提高Ni催化劑的活性，不只是因為受到傳統意義上空間位阻的影響，還涉及其他非共價相互作用。這一發現對合理設計催化劑具有重要的指導意義，可為探索其他類型的過渡金屬催化反應提供新的思路。
題圖來源：Pixabay
參考資料
[1] Noam I. Saper et al., (2020). Nickel-catalysed anti-Markovnikov hydroarylation of unactivated alkenes with unactivated arenes facilitated by non-covalent interactions. Nat. Chem., DOI: 10.1038/s41557-019-0409-4
[2] Michael S. Webster-Gardiner et al., (2017). Catalytic Synthesis of 「Super」 Linear Alkenyl Arenes Using an Easily Prepared Rh(I) Catalyst. J. Am. Chem. Soc., DOI: 10.1021/jacs.7b01165
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