孫達亮 副主任醫師
天津市安定醫院
醫學博士，天津市安定醫院副主任醫師、老年科主任、精神衛生研究所行為醫學研究室副主任、住院醫師規範化培訓教學小組組長。
中華醫學會精神醫學分會青年委員；中華醫學會精神醫學分會焦慮障礙協作組委員、精神創傷協作組委員；北方精神醫學論壇委員；天津市康復醫學會精神及智力殘疾康復專業委員會副主任委員；天津市醫師協會精神科醫師分會委員；天津市心理衛生協會心身醫學專業委員會副主任委員，《四川精神衛生》雜誌青年編委；天津市健康教育巡講專家。
曾參與國家自然科學基金面上項目3項、國家科技部重點攻關計劃項目1項，主持天津市衛計委重點資助課題1項，以第一作者和通訊作者身份發表醫學論文21篇，其中SCI 5篇。
認知障礙是精神分裂症的一個核心特徵，了解這一損傷的性質和過程對我們理解此病的病理生理學有很大幫助。儘管有證據表明，精神分裂症患者從發病前到發病後存在顯著的認知功能下降，但具體過程尚不清楚。人們普遍認為，這種認知障礙在精神分裂症發病後會保持穩定，至少持續到老年；可是迄今為止，鮮少有人運用良好的研究方法對首發患者的認知功能進行長期的縱向研究。
鑑於此，倫敦大學國王學院的Jolanta Zanelli及其合作者針對首發精神分裂症患者開展了一項基於人群的對照研究，對參與者進行了長達10年的隨訪，旨在探討以下幾個課題：1. 精神分裂症患者在疾病首次發作後是否都會出現認知功能衰退；2. 這種衰退是普遍現象，還是僅限於個人神經心理功能的不同；3. 這種衰退是否為精神分裂症患者所特有。
本項研究在線發表於精神醫學權威期刊《美國精神病學雜誌》（最新影響因子 14.119）。
研究簡介
研究者對基線和隨訪的人口學特徵進行了匯總，並在隨後的神經心理學評估中完成了針對實驗組106例患者（男性63例）和對照組103例（男性40例）的調查；實驗組平均隨訪時間109.3個月（SD=29.5），對照組102.9個月（SD=34.1）。總的來說，隨訪樣本和基線樣本的人口學變量相似，提示隨訪時的隊列可代表原隊列。
本項前瞻性研究的重點聚焦於精神分裂症和其他精神病性障礙患者在認知障礙方面的區別和變化，抗精神病藥物治療對精神分裂症患者認知功能下降的潛在緩和作用，不同精神疾病的嚴重程度對認知功能下降的影響，以及敏感性分析等。
主要研究結果
精神分裂症和其他精神病患者的認知障礙
研究人員以精神分裂症和其他精神病性障礙病原學和種族調查（AESOP）研究中，研究對象在智商和個體神經心理學方面表現出的缺陷為基線進行分析。
圖1顯示了涉及14項指標的基線和隨訪對照結果，其中精神分裂症患者表現出廣泛的、持續的認知障礙，其表現明顯劣於對照組；其他精神病性障礙患者也表現出廣泛的損害，但通常較精神分裂症患者輕。
圖1 精神分裂症和其他精神病性障礙患者在基線和隨訪時的神經心理表現
圖中顯示了以標準化（z）分數表示的效應大小，以及基線和隨訪時與對照受試者的95%置信區間的差異；將對照組設置為零。效應大小根據年齡、性別、種族和教育水平進行調整。不包括0的置信區間表示p,0.05的顯著性水平
精神分裂症和其他精神病患者的認知變化
研究人員比較了精神病組（精神分裂症和其他精神病性障礙）和對照組認知隨時間變化的情況，主要關注於智商衰退測試、廣義衰退假說和特異性假說三個方面。
圖2顯示了精神分裂症與其他精神病性障礙患者的神經心理表現自基線的變化情況。效應量分別為0.20、0.50和0.80，分別反映小、中、大的影響。
圖2 精神分裂症和其他精神病性障礙患者的神經心理表現的變化
圖中顯示了兩組的效應大小和從基線到隨訪變化的95%置信區間的差異。不包括0的置信區間表示p,0.05的顯著性水平。效應大小根據年齡、性別、種族、教育水平、基線評估時間和基線測試分數進行調整。星號表示效應大小滿足多重比較校正顯著性閾值(p≤0.0038)
藥物治療
研究人員研究了抗精神病藥物治療對精神分裂症患者認知功能下降的潛在緩和作用。使用第一代抗精神病藥物治療的患者（僅佔樣本的45%）和有第一代和第二代抗精神病藥物治療史的患者（佔樣本的55%）在智商下降方面無顯著差異（p=0.23）。
症狀嚴重程度及敏感性分析
由於疾病的嚴重程度可能影響認知，研究者還研究了基線症狀嚴重程度與認知功能變化之間的關係。研究顯示，精神分裂症基線嚴重程度與認知功能的相關性存在統計學意義，即重度精神分裂症患者的認知功能下降比輕度或中度患者更嚴重；然而，症狀嚴重程度的變化和認知功能的變化之間沒有聯繫。在另一組精神病性障礙患者中，沒有證據表明兩者之間存在關聯。
最後，研究者針對智商較低的受試者進行了敏感性分析（基線IQ＜90，比對照組均值低一個標準差；N=17，佔樣本的16.5%）。研究指出，智商較低的患者沒有表現出智商下降的跡象，無論是絕對下降還是相對於無認知障礙的對照組（基線平均IQ為84.9，隨訪時為89.8；F = 0.97, p = 0.35）。
結論
綜上所述，精神分裂症組患者在隨訪期間存在智商下降、語言能力衰退和記憶力衰退，但處理速度或執行功能並沒有下降。處理速度和執行功能障礙在疾病首次發作時即已出現，此後保持穩定，下降幅度介於0.28到0.66個標準差之間。記憶力衰退並不是精神分裂症患者所特有的，在其他精神病性障礙患者中也很明顯；低智商的健康個體沒有表現出衰退跡象，表明這種衰退是精神病性障礙患者所特有的。
總而言之，精神分裂症和其他精神病性障礙患者在發病後會出現認知能力的下降，但下降的幅度因認知功能維度不同而異。研究者指出，疾病和/或社會心理因素導致的不同機制可能是不同認知功能障礙的基礎。
精神分裂症的認知障礙曾被描述為「早發性痴呆」，即年輕人患上精神分裂症後認知功能會降低，並被認為是精神分裂症的核心特徵，而不僅僅是陽性或陰性症狀或治療之後的結果，且認知障礙是精神分裂症臨床表現的五個維度之一。臨床工作中發現，幾乎90%以上的首發精神分裂症患者存在認知功能障礙，且大部分患者的認知功能要比根據發病前智力和教育水平預測的結果差很多。
有研究顯示，雙相情感障礙患者的認知功能隨著精神病性症狀的消失而改善，但精神分裂症卻未見明顯改善，提示精神分裂症患者的認知功能受損與病情嚴重程度可能並非平行關係。該項研究也提示，相較於健康受試者，其他類型的精神病性障礙組認知受損程度和範圍要比精神分裂症組輕。認知功能的損害會進一步導致社會功能障礙，因此認知障礙及認知治療逐漸得到了臨床醫生及科研工作者的重視。
本項前瞻性研究顯示，精神分裂者患者在起病之初和疾病進展過程中出現了持續、廣泛的認知損害，甚至智商水平下降的現象，需要引起臨床醫師和疾病照料者的注意，因為認知水平下降不僅影響藥物療效，還會影響患者服藥依從性。既往認為精神分裂症智商一般不受影響，而該項研究結果顯然並不支持此觀點。因此，臨床醫生在治療過程中不僅要關注療效，也要關注認知功能的改善，因為這影響著患者能否回歸社會充分發揮既往角色。另外，在維持治療階段，認知行為治療和一些康復訓練也要著眼於改善患者認知功能。
本項研究也存在一些局限性。首先，該項研究儘管描述了精神分裂症患者認知功能在起病時和隨訪10年時均較正常受試者顯著下降的特點，但不足以動態描述認知水平下降過程的全貌和特點，如是持續下降還是波動性下降、在疾病早期和發病過程中下降的幅度有無區別等。當然，實現這個目標需要多次隨訪，對整個研究的設計和經費支持是個不小的挑戰和負擔。
其次，該項研究入組的其他精神病性障礙包括了雙相情感障礙、躁狂發作、伴有精神病性症狀的抑鬱發作等多種精神障礙，導致入組的受試者疾病異質性非常高，對結果的分析可能會造成不可避免的影響。
最後，該項研究在結果分析時儘管排除了服用抗精神病藥的類型和時間影響認知功能下降的可能，但並沒有考慮到其他因素對認知功能下降造成的影響，如社會隔絕、吸菸、軀體疾病和受教育年限等，而上述現象在精神分裂症患者群體較普通人群要更為普遍和常見。
該項研究提示，不同於健康受試者和其他精神病性障礙組，精神分裂症患者組出現了獨特的智商下降現象；無論是在基線還是在隨訪終點，認知受損在精神分裂症組和其他精神病性障礙組均已出現，只不過精神分裂症的認識受損呈現出廣泛持續進展的特點，在IQ、記憶和言語性知識方面均下降，而其他精神病性障礙組僅僅是記憶功能下降，提示精神分裂症的認知功能障礙是普遍而非獨特現象。
當然，受損的嚴重程度在個體水平上可能與多種因素有關，如受教育水平、是否合併軀體疾病、個人神經心理和社會心理因素等。因此，未來的研究應針對研究中發現的認知水平下降維度，如處理速度、記憶和言語性知識等方面的缺陷作進一步研究，如哪些是由疾病本身導致的，哪些是由社會心理因素導致的，這可能更有針對性。
既往研究和本項研究均證實，精神分裂症患者的認知功能受損嚴重程度與病情嚴重程度存在關聯；且本項研究提示，病情嚴重程度重的患者，無論在基線還是隨訪終點時，相較於輕中度患者認知受損的程度都要重。然而，病情的變化與認知功能受損的變化並不存在關聯，提示精神分裂症患者的認知受損可能不一定隨著病情緩解而緩解，這對患者群體來講無疑是個消極的結果。因為，我們治療患者的目的不僅僅是消除症狀，更重要的是使其恢復社會功能，而認知受損的程度決定了恢復社會功能的難易程度。
本項研究顯示，服用一代藥和二代藥的患者認知下降的程度並不存在顯著差異，且服藥並沒有減弱患者認知受損的趨勢。在臨床中發現，一些對組胺受體有拮抗作用的藥物可導致過度鎮靜，進而間接影響患者認知功能，如信息處理速度、記憶力等方面。基於精神藥理學知識和既往研究，拮抗膽鹼能受體可直接影響認知功能。因此，不排除醫源性因素在精神分裂症患者認知功能下降中扮演的角色。
針對精神分裂症患者的認知受損現象，應注重選用不僅能夠有效控制症狀，且同時能夠改善認知功能等藥物進行初始治療，這體現出治療的系統性和全面性，以及短期目標和長遠目標的統一性。如上所述，拮抗組胺、膽鹼能受體的藥物具有潛在損害認知的特性，而拮抗5-HT7受體的藥物或可改善認知功能，如抗抑鬱藥物伏硫西汀、非典型抗精神病藥魯拉西酮等。
當然，社會心理幹預對於改善認知功能也不可或缺，而這往往是臨床治療中易於忽視的措施。有研究顯示，認知矯正治療（cognitive remediation therapy, CRT）可有效改善精神分裂症患者的多個認知領域，包括工作記憶、執行功能、言語記憶和注意/加工速度等。也有研究顯示，重複經顱磁刺激（rTMS）也能改善精神分裂症患者的認知功能。
總之，臨床醫師需要重視精神分裂症患者的認知功能，多措並舉，以促使患者最大程度地回歸社會。
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文獻索引：Zanelli J, Mollon J, Sandin S, et al. Cognitive Change in Schizophrenia and Other Psychoses in the Decade Following the First Episode [published correction appears in Am J Psychiatry. 2019 Dec 1;176(12):1051]. Am J Psychiatry. 2019;176(10):811-819. doi:10.1176/appi.ajp.2019.18091088