一百年前，埃莉·梅奇尼克諾夫（ lie Metchnikoff）描述了巨噬細胞的吞噬能力。在實現表型和功能分析的技術進步推動下，巨噬細胞研究的復興為這些「大食者」提供了新的思路。
近期，研究者在《歐洲心臟雜誌》上概述了在心臟穩態和壓力情況下，心臟巨噬細胞的來源，重點介紹了細胞調節房室結電傳導的機制，看完這篇文章後，你就明白為什麼需要深入了解收縮壓和舒張功能障礙中的單核細胞和巨噬細胞。
巨噬細胞及其前體
巨噬細胞是策略性地遍布全身的多功能免疫細胞，在器官發育以及組織穩態和修復過程中至關重要，並在炎症中發揮多種功能。
在1960年代，van Furth和Cohn提出巨噬細胞起源於循環血單核細胞。單核細胞是脊椎動物先天免疫系統不可或缺的部分，佔人類外周血單核細胞的5%–20％，佔小鼠白細胞的2%-4％。
在胚胎發育過程中，單核細胞在胎兒肝臟中產生，在成年造血過程中，它們來自骨髓中的造血幹細胞（HSC）。
在此過程中，HSC分化為普通的骨髓祖細胞（CMP），不再表達表面標記CD117（c-kit）、Sca-1和CD34。通過增加CD16/32，CMP分化為粒細胞巨噬細胞祖細胞。
其他分化步驟可包括生成單核細胞巨噬細胞樹突狀細胞前體和普通單核細胞祖細胞。這種線性發展可能取決於前體群體的異質性和較早的血統。此外，某些炎症觸發因素，例如動脈粥樣硬化或心肌梗塞（MI），觸發脾臟中髓外單核細胞的產生。
(在人和小鼠中定義的單核細胞亞群（頂部）和心臟巨噬細胞（底部）的概述和比較及其各自的表面標記)
小鼠的遺傳譜系追蹤顯示，巨噬細胞也可以獨立於單核細胞而產生：FMS樣酪氨酸激酶3（FLT-3），也稱為CD135，是在確定的但不是原始巨噬細胞上表達的細胞因子受體。後者是存在於胚胎卵黃囊中的原始造血祖細胞的後代，而在胚胎（卵黃囊、胎兒肝臟）和成年人（骨髓和脾臟）中都可以找到確定的造血祖細胞。
最近的研究表明，在產前發育過程中，紅系髓樣祖細胞產生「巨噬細胞」（pMacs），即巨噬細胞前體，它們同時定居在整個小鼠胚胎的不同器官中，然後在本地獲得其組織特異性身份。
巨噬細胞最好通過其功能（例如吞噬作用、免疫力）、表面（例如CD68, F4/80）或轉錄標記（例如MertK）、形態學（例如吞噬體包裹體）來定義。
由於它們具有很高的可塑性，因此廣泛使用的M1 / M2分類無疑適用於其定義的體外條件，但涉及體內的巨噬細胞亞型和表型存在許多缺點。
為了更好地分類體內表型，最近提出了一種常見的巨噬細胞激活命名法，該術語建議根據起源、激活和分子標記的集合來描述巨噬細胞。
這種標記可能包括轉錄因子、SOCS蛋白質、趨化因子、細胞因子、清道夫受體或胺基酸代謝。雖然這種新穎的巨噬細胞激活術語使細胞描述更加顆粒化，但其固有的必要簡化也無法完全捕獲體內的巨噬細胞表型。在組織中，巨噬細胞分化可以基於巨噬細胞是駐留的還是單核細胞衍生的。來自不同組織的常駐巨噬細胞可能表現出基本的功能差異，部分是由特定居住器官發出的局部輸入驅動的。此外，根據促炎性與修復性巨噬細胞功能的區別似乎非常有用，尤其是在心肌癒合的情況下。
巨噬細胞在心肌梗死後既促進損傷又促進修復。命運圖譜、共生關係和單細胞轉錄組學可以證明，在穩態下，TIMD4 + LYVE1 + MHC-IIloCCR2-常駐心臟巨噬細胞會自我更新，而血液單核細胞輸入卻可以忽略不計。單核細胞部分替換了常駐的TIMD4-LYVE1-MHC-IIhiCCR2-巨噬細胞，而完全替換了TIMD4-LYVE1-MHC-IIhiCCR2 +巨噬細胞，揭示了單核細胞對功能不同的巨噬細胞亞組貢獻的層次結構。
缺血性損傷降低了TIMD4+和TIMD4-常駐巨噬細胞的豐度，而CCR2 +單核細胞衍生的巨噬細胞在梗死組織內具有多種細胞命運，包括與常駐巨噬細胞幾乎無法區分的命運。
再次被徵用的巨噬細胞不表達TIMD4，突顯了TIMD4在沒有命運映射的情況下追蹤常駐巨噬細胞子集的能力。
(健康成年心臟中的巨噬細胞種群和功能,描繪心肌內心臟常駐巨噬細胞的示意圖)
心髒巨噬細胞促進電傳導
目前對心臟組織巨噬細胞的了解仍然有限。在穩態下，常駐心臟巨噬細胞被認為是損傷和循環感染因子（如細菌）的前哨。MHC II高巨噬細胞被認為對心臟免疫監測和適應性免疫反應特別重要，而MHC II低巨噬細胞可通過以下途徑支持組織穩態：去除周圍的心肌細胞和成纖維細胞脫落的物質，並適應組織應變的改變。
基因表達分析比較了心臟巨噬細胞與脾臟和大腦中的巨噬細胞，揭示了參與血管生成和免疫靜止的豐富基因。但是，仍然缺乏體內功能性數據，來說明心臟巨噬細胞在穩態心臟過程中的作用。
越來越明顯的是，巨噬細胞可以支持其他器官的組織特定功能，例如調節脂肪組織中去甲腎上腺素的水平或肺泡巨噬細胞去除肺中的表面活性劑。腦巨噬細胞（小膠質細胞）主動接觸突觸裂隙和其他神經成分。
在人和鼠的心臟中都發現了細胞間的直接相互作用，其中巨噬細胞通過形成含有連接蛋白43（CX43；也稱為GJA1）的間隙連接而與心肌細胞連接。
這可以實現電耦合併影響兩種細胞類型：當巨噬細胞與心肌細胞偶聯時，節律性去極化，並且在與巨噬細胞共培養時，心肌細胞顯示出更正的去極化靜息膜電位。
此外，耦合的心肌細胞動作電位具有較低的上衝和過衝，從而導致較早的復極化和較短的動作電位和不應期。
組織學分析表明，一個心肌細胞可能與多達四個巨噬細胞結合，數學模型表明，巨噬細胞對傳導細胞的影響隨其與心肌細胞的比率而增加。
巨噬細胞是AV節點正常傳導所必需的。到目前為止，我們還不知道特定的心臟巨噬細胞亞群是否富含連接蛋白43，也不知道壓力、炎症狀況或衰老是否會影響巨噬細胞的傳導功能。
研究表明，血管緊張素II誘導的心臟單核細胞浸潤在很大程度上由CXCL1–CXCR2信號傳導介導，該信號引發並加重了心臟重塑。抑制CXCL1和/或CXCR2可以顯著減弱心臟重塑。巨噬細胞可以通過含有連接蛋白43的間隙連接改變耦合的心肌細胞的電學性質，這暗示巨噬細胞在保持穩定的心跳中起著關鍵作用。
另一個有趣的問題是常駐巨噬細胞是否與心房顫動（AF）的病理生理有關。對人體的幾項研究描述了炎症與房顫之間的關係。類風溼性關節炎或敗血症等炎性疾病可能觸發房顫。在小型屍檢中，房顫患者心房的組織學分析顯示，單核細胞和巨噬細胞的數量與對照樣品相比有所增加。
此外，房顫患者組織中白介素（IL）-6、IL-8和腫瘤壞死因子（TNF）的水平升高。在一項針對104例患者的安慰劑對照前瞻性臨床研究中，糖皮質激素降低了房顫的復發。其他臨床試驗也報告了相矛盾的結果，並且仍然缺乏機理方面的見解。
因此，有必要做進一步的研究。在脂多糖誘導的房顫小鼠模型中，用氯膦酸鹽脂質體清除巨噬細胞會降低房顫的誘導性。對某些小鼠品系中自發性房顫的描述，尤其是某些轉基因小鼠中房顫的誘導性增加，可能會推動這一領域的進一步研究。
心髒巨噬細胞臨床意義
雙酚A（BPA）是普遍使用的具有內分泌幹擾活性的化學物質。由於其廣泛使用，人類持續暴露於累積劑量的BPA。大量接觸通常是通過食用受BPA汙染的食品和飲料以及在牙科手術中發生的，因此高達92.6％的人群體內可檢測到BPA的水平。流行病學研究表明，較高的BPA尿液濃度會增加心血管疾病的發病率和死亡率，並且在人和動物模型中的多項研究表明，BPA在心血管疾病（包括高血壓、動脈粥樣硬化、心臟肥大和心律失常）中具有致病作用。最近，有報導說，齧齒動物終生接觸BPA會產生心律失常作用。此外，已經證明，急性或慢性暴露於BPA會導致心肌梗塞後功能恢復，這是由於誘導巨噬細胞極化從促炎性狀態轉變為修復狀態的能力降低所致。
小結
有關心臟巨噬細胞的發生、動力學和功能的基本新見解不斷更新。鑑於這些觀察，在針對心房巨噬細胞的任何操作方法中，在心力衰竭或傳導異常的情況下，都必須具有選擇性和精確性。然而，異源細胞群具有巨大潛力和力量，需要更好地了解其作用以及潛在治療可能性。
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