本文以神經生理的角度評價分析了目前研究「人腦圖譜」的方法。最近幾年，新出現了一種評價人腦解剖和功能連接的多模態研究方法，它能利用神經生物學中易計算的方法用來定義和分類神經網路。腦網絡分析通過整合現代神經生理及神經影像的腦映射技術來定義同一個腦圖譜內的解剖和功能連接，其作為一種探索結構-功能連接機制的有力工具，同時揭示疾病病因學在網絡連接異常和神經精神疾病間的相關性。在國際神經生理聯盟（IFCN）的支持下，多位學者受邀參與本文撰寫，內容涵蓋對人腦解剖-功能連接的認識，包括最常用的結構和功能核磁共振，腦電圖、腦磁圖、非侵襲神經調控技術和評價局部及整體腦網絡連接方法。
人類大腦的約1000億個神經元和幾千個神經突觸連接可以用多種數學模型以複雜矩陣的方式表示。其中一種模型是把空間上分離的且周期性放電的神經元比喻成眾多的振蕩器。在微觀-介觀-宏觀層面上，它們用節點和連接邊組成了網絡結構，通過以環路觸發的瞬時激活/抑制(即協調同步)的方式實現動態地聚集協作。
在分析神經網絡的解剖-功能構成時，神經系統被模擬成一系列的節點（解剖和功能的神經元）和內在網絡的邊（結構-功能連接）。這種腦模型結構有兩個基本屬性：不同功能的腦區彼此分隔（包括認知、感覺運動整合、辨識和行為）；不同功能區通過神經元和區域間連接將功能整合。而神經影像學技術能將腦活動可視化，腦網絡分析是探索結構-功能網絡的有力工具。
腦結構連接：實驗室和活體研究
▎長連接的神經活動觀測
經典的基於軸突傳輸纖維束跟蹤技術，基於軸突運輸的神經束追蹤研究成果代表了當今基於體內成像的神經束研究的「基本事實」，特別是基於DTI的神經束追蹤研究。
近年來，利用細胞類型特異性的啟動子對特定神經元的連接進行遺傳追蹤，實現了常規的束追蹤。之後新興的神經束追蹤方法：光遺傳學和化學遺傳學。這些創新技術越來越多地用於研究神經活動、神經迴路和行為之間的關係。
▎局部神經連接
利用與HRP結合的小麥胚芽凝集素的體外擴散來追蹤人腦中的聯繫，結果非常有限。在固定的組織塊中，親脂染料沿著細胞膜擴散，會使得結果更有意義。組織純化技術是應用在細胞的自然三維結構，尤其是神經元和神經膠質細胞，由於它們的分支延伸到許多方向，而做的體積成像技術。
圖2人類大腦中的長連接的研究方法。(A)神經或中樞神經纖維束的橫切不可避免地引起順行(沃勒)變性。(B)磁共振彌散加權成像用於在體內識別腦內纖維束的空間方向，使重建中樞通路成為可能。
▎擴散追蹤圖
擴散加權成像(DWI)是可以在體內定量估計纖維束，重構纖維束的特徵顏色編碼也使圖像具有吸引力，從而使這種方法被廣泛接受。 擴散係數衡量的是水在組織中平動的難易程度。
▎宏觀尺度連接
在大腦皮層中有許多短的和長的聯合束提供半球內的溝通，主要連接纖維束的簡要概述見圖3。扣帶回是長聯合帶的一個例子。聯合纖維在兩個半球的同源區域之間提供聯繫，胼胝體代表最大區域。其他聯合有前聯合，它連接同源的皮質額葉區域和穹窿。
▎連接組
神經科學的一個長期目標是開發整合大腦結構和功能來預測人類感知、認知和行為的模型，但它們往往缺乏個體層面的表徵。神經成像研究才剛剛開始解決這一知識缺口，在我們能夠可靠地研究大腦網絡的個性和變異之前，還需要進行大量的工作。最近有人提議開發創新技術，使個人大腦連接的計算結構研究成為可能。
圖4：(A) 連接組的節點。弓狀束的皮質端。密度表示為黃色較高和紅色較低。(B)連接組的邊，兩個主要的WM束，皮質-脊髓束(CST) &弓狀纖維束。
儘管在繪製人類腦連接組方面，研究人員已經做了很多重要的工作。但迄今為止，完整的連接組仍是未知的。繪製完整的連接組的局限性是在於連接組的估計存在兩個差異:
1、連接組對跟蹤方法的依賴性；
2、同一個體不同時期重複掃描的變異性。
最近提出了利用線性束分析法（LiFE)進行纖維束追蹤評價的方法。LiFE可以使用任意追蹤圖，以生成的白質束作為輸入，並以預測誤差最小的DTI測量的束的子集作為輸出。
▎大腦功能測量技術[fMRI,腦電圖,腦磁圖]
知覺和行動產生於分布式神經網絡中多個位置，是隨時間協調而產生的大腦局部活動。EEG、MEG作為非侵襲神經放電檢測技術，具有毫秒級的高時間解析度。但是空間解析度低而且局限在皮層表淺部位。fMRI具有空間分辨高（毫米級），和能偵測到深部腦組織活動的優勢，而其時間解析度有限，並且還有以下幾點局限性：
1、由於血紅蛋白釋放的物理性質，在神經元同步化和相對尖波發放之間存在時間延遲。
2、在血管反應的增強或衰減期，局部血流量的BOLD信號會被平滑處理。
3、對於不耗能的腦活動不能監測到。所以在得出生理神經網絡的結論前,為了減少每種技術所固有的缺陷，常需整合兩個或兩個以上的技術。
▎任務態與靜息態
之前的研究中，發現我們可以用PET和fMRI描述大腦網絡模型的骨架，它們包括默認、額頂葉和背側注意網絡。大腦默認模式網絡由離散、雙側和對稱的皮質,內側和外側頂葉皮層,內側前額葉,內側和外側顳皮層。默認網絡是被正電子發射斷層掃描發現的,它與需要注意力集中的和不需要自身做參考的任務相比，在閉上眼睛或簡單視覺固定任務中明顯激活；額頂葉網絡主要參與任務監測和報告。最後，背側額葉網絡具有一系列多樣的功能，包括運動規劃和想像、思維旋轉、空間注意力和工作記憶。
▎腦電圖、腦磁圖和功能磁共振成像的關聯性指標
相關(Coh)、局部相關（pCoh）、相鎖值（PLV）、交互信息(MI)、直接傳遞函數(DTF)是處理腦電圖或腦磁圖區域間連接數據的常用數學描述方法。對於網絡節點和連接，它們基本上沒有假設和全腦研究的方法。另一種方法是動態因果模型(DCM)，在這種模型中，對預先選擇的網絡中的相互作用進行分析。區別是Coh、pCoh、PLV或DTF在只有少數感興趣的節點預定義網絡做假設驅動。相反，DCM不適合作為一種探索性技術。
▎用圖論參數描述網絡屬性
目前腦網絡研究的一個重要的挑戰是找到簡單但有意義的方法來描述大腦網絡，同時避免任意選擇，並從網絡數據中提取新的診斷措施或生物標記。
圖5：腦網絡研究正沿著網絡度量和模型化的方向發展，並且引入了新的概念，如成本屬性、層級模塊化、隨機的或有目標的易傷害性，以及富集的概念(來自Vecchio et al.， 2018)。
▎腦連接檢測：非侵襲性腦刺激技術
目前非侵入性腦刺激方法的應用，包括TMS和tDCS/tACS，以探討其功能連接仍處於初級階段。主要方法包括探索特定區域的刺激所引起的大腦活動變化的時空圖，並涉及整個大腦，或感興趣的種子區域與剩餘結構之間的特定交互作用。
網絡刺激不僅涉及單個樞紐的刺激，間接地改變了網絡活動，而且還涉及一組更大的相關領域，這方面的研究很少。但是經顱磁刺激的雙線圈方法和特定的tACS，可能為今後更複雜的腦刺激試驗鋪平道路，以更詳細地探索功能連接的動力學和因果關係。
結論
本文介紹了一個最新的、普遍的、多模態的方法來探索大腦連接，並考慮了每種技術的優缺點。考慮到其複雜性和多面性，那些有關結構、功能、有效、及時和動態的大腦連接不能用一個單一的方法來處理和解決，而是需要多種和綜合的方法來解決它的各個方面。首先要了解結構之間的邏輯聯繫;了解大腦的哪些部分在解剖學上是相連的，在此基礎上，才有可能探討和理解功能連接。
將大腦看作一個動態連接的神經元集合的「社會」，這不僅在神經科學研究中，而且(甚至主要)在臨床神經科學中都代表了一種模式的變化。在不久的將來,它將有可能解開「生理的」和「病理的」網絡，以及調整相應的治療和康複方法有一個核心「標記」來衡量他們的有效性和個性化的幹預治療。
參考文獻：
Methods for analysis of brain connectivity: An IFCN-sponsored review，Clinical Neuro physiology（2019）. DOI：10.1016/j.clinph.2019.06.006
編譯作者：Chole Full/Simon（brainnews創作團隊）
本文為brainnews團隊原創作品