綜述: 腫瘤及其微環境中的內質網應激信號|ER|內質網|腫瘤|-健康界

背景：

    蛋白質在內質網(ER)中的處理、修飾和摺疊是一個受到嚴格調控的過程，決定著細胞的功能、命運和生存。在幾種腫瘤類型中，不同的致癌、轉錄和代謝異常協同產生有害的微環境，破壞惡性細胞和基質細胞內質網穩態，以及浸潤性白細胞。這些變化引發了一種持續的內質網應激狀態，這種狀態已被證明控制了癌細胞的多種促腫瘤屬性，同時動態地重新編程先天免疫細胞和適應性免疫細胞的功能。因此，ER應激傳感器及其下遊信號通路的異常激活已成為腫瘤生長和轉移以及對化療、靶向治療和免疫治療的反應的關鍵調節因子。

簡介：

2020年11月19日，來自美國休斯頓貝勒醫學院分子和細胞生物學系的Xi Chen教授和紐約威爾康奈爾醫學桑德拉和愛德華邁耶癌症中心的Juan R. Cubillos-Ruiz課題組在Nat Rev Cancer（IF: 53.03）雜誌上發表題為「Endoplasmic reticulum stress signals in the tumour and its microenvironment」的綜述[1]。在這篇綜述中，作者討論了腫瘤環境中ER應激的生理誘導因素，癌細胞中致癌信號和內質網應激反應通路之間的相互作用，以及腫瘤中持續內質網應激反應的深刻的免疫調節作用。

主要結果：

TME中內質網應激的常見驅動因素。

    TME中豐富的多種應激源動態幹擾了惡性細胞和基質細胞內質網的蛋白質摺疊能力。因為很難概括體外應激源的生理陣列，因此使用臨床前癌症模型和新鮮分離的患者標本在體內研究內質網應激生物學是至關重要的。各種實驗工具已被開發來檢測和監測ER應激反應。其中大多數涉及使用細胞系或轉基因小鼠，這些小鼠在激活UPR的特定臂時表達螢光蛋白。然而，這些工具尚未廣泛應用於癌症研究，未來的臨床前研究將受益於使用這些報導者來監測體內ER應激。

低氧

缺氧是TME的一個共同特徵，它擾亂內質動態平衡，並在這個室腔內誘發應激。蛋白質合成過程中二硫鍵的形成可以在無氧的情況下發生，而翻譯後摺疊或異構化是依賴氧的過程。擾動翻譯後氧依賴二硫鍵的形成有助於缺氧誘導ER應激。

營養有效性

與正常細胞能量需求相比，代謝應激的特徵是營養供應不足或過量，很容易破壞內質網的內穩態。葡萄糖和穀氨醯胺利用率與內質網應激在多個方面密切相關。葡萄糖或穀氨醯胺的缺乏中斷了己糖胺生物合成途徑(HBP)，該途徑利用這兩種營養素生成尿苷二磷酸鹽-N-乙醯氨基葡萄糖胺(UDP-GlcNAc)，這是內質網中N-鏈糖基化和蛋白質摺疊所必需的。

細胞內活性氧的積累

ER中的蛋白質摺疊在很大程度上依賴於這個細胞器的氧化還原狀態。細胞內活性氧(ROS)的積累是對外界條件的反應，或由各種信號事件引起的，可極大地擾亂細胞內的蛋白質穩定。例如，通過幹擾穀胱甘肽的產生和改變內質網腔內的氧化還原環境，限制穀氨醯胺的水平會加重內質網的壓力。大量的ROS作為電子傳遞鏈(ETC)的副產物，也可在線粒體內膜產生，特別是在脂肪酸氧化(FAO)過程中。

低PH

    癌細胞利用好氧糖酵解作為中心代謝途徑，從而產生乳酸，降低周圍微環境的pH值。在檢測到低PH時激活質子感應受體，可能通過破壞細胞內鈣穩態和/或誘導ROS過量產生，在各種細胞類型中觸發UPR的三臂。

圖1：內質網應激誘導物在腫瘤微環境中的作用。

癌細胞中內質網應激反應。

UPR在腫瘤轉化和腫瘤生長中的作用

    除了腫瘤產生的不利環境條件外，癌細胞的基因改變還會加劇內質網應激，促進UPR通路的持續激活。例如，腫瘤抑制因子的丟失和癌基因的過度激活容易增加蛋白質合成，以滿足腫瘤發生期間增加的代謝需求。此外，增殖的癌細胞需要快速的ER擴張來分裂和分配到子細胞。協調內質粒應激反應是一個高度動態的過程，可能會導致促生存和促凋亡的輸出。事實上，細胞命運的決定似乎取決於UPR的強度和持續時間。

圖2：惡性細胞內質網應激的大小及其分化結果。

轉移和休眠的癌細胞中的UPR

    儘管UPR在原發性腫瘤進展中的作用已被廣泛研究，但它在多步驟轉移方案中的作用仍未完全確定。癌細胞可以重新規劃遠端器官微環境來促進轉移細胞的定植和存活，這一過程被稱為轉移前微環境(PMN)的形成。在雌激素受體陰性的乳腺腫瘤中，低氧可上調賴氨酸氧化酶(LOX)，促進骨中PMN的形成。有趣的是，XBP1與LOX啟動子結合併調控其表達，這增加了IRE1α–XBP1通過該因子參與PMN的可能性。在轉移過程中，癌細胞在失去與細胞外基質(ECM)和鄰近細胞的接觸後，會發生失巢凋亡現象，這是一種程序性細胞死亡的形式。

圖3：癌基因計劃和癌細胞內質網應激反應的整合。

細胞內質網應激對腫瘤免疫微環境的調節

大量研究表明，癌細胞內源性內質網應激反應可以通過改變共存於TME中的免疫細胞的功能來影響惡性進展。早期研究表明，ER應激的誘導和UPR的激活可抑制主要組織相容性複合體I (MHC-I)分子的表面表達，可能是通過XBP1s和ATF6的過表達。棕櫚酸鹽暴露或葡萄糖缺失在小鼠EL4淋巴瘤細胞中引發ER應激，被發現會導致eIF2α介導的蛋白合成抑制，進而損害MHC-I蛋白上的最佳肽負荷，損害其穩定性和正常的表面定位。此外，ER-應激上皮細胞表現出XBO1依賴的miR-346誘導，轉錄後抑制了參與抗原處理1 (TAP1)的ER轉運體的表達，TAP1與ER肽的最佳內流和MHC-I抗原負載有關。

癌細胞ER應激反應被認為可以改變自然殺傷細胞(NK)介導的對腫瘤的識別。IRE1α-XBP1軸抑制了NK組2D (NKG2D)配體和MHC I類多肽相關序列A (MICA)在人黑素瘤細胞系經體外誘導ER應激中的表達，以及人類黑色素瘤樣本中MICA表達減少與同一樣本中固有的XBP1s水平呈負相關。在惡性細胞中抑制IRE1α-XBP1是否可以促進NK細胞驅動的抗腫瘤反應目前尚不清楚。但另一項研究表明，在接受藥物性ER應激的黑色素瘤細胞中，激活UPR的PERK-eIF2 α軸可誘導B7H6（是NK細胞受體NKp30的配體）的表達。

圖4：腫瘤微環境中內質網應激信號的免疫調節作用。

UPR的藥物性調節

誘導未解決的或致命的內質網應激，或抑制上調素驅動的細胞保護功能，可用來抑制腫瘤的生長。此外，多種標準的護理療法幹擾內質網穩態，並在癌細胞中觸發適應性內質網應激反應，促進腫瘤生長並介導對治療的耐藥。標準療法與UPR調節器相結合的方法在臨床前癌症模型中顯示出了顯著的療效，因此值得未來在癌症患者中考慮。調節內質網應激的藥物和(或)UPR在其他地方已經被廣泛地綜述。如IRE1α抑制劑，PERK抑制劑，eIF2 α抑制劑以及BiP抑制劑。

結論和展望：

持續性ER應激是癌症的一個新特徵，它是由TME的多種代謝和致癌異常所驅動的，這些異常擾亂了惡性細胞和浸潤性免疫細胞的蛋白質摺疊穩態。構成活躍的ER應激反應使惡性細胞適應致癌和環境挑戰，同時協調各種免疫調節機制，促進惡性進展。未來應系統地消除UPR對TME中個別細胞類型的精確影響，特別是對體內癌細胞代謝重編程的影響。雖然已有多項研究闡明了UPR在腫瘤發生過程中各階段的作用和機制，但對於ER應激在腫瘤轉移和治療耐藥中的作用，仍需進一步研究。

僅針對ER應激反應可以破壞癌細胞的一些攻擊特性，同時增強抗腫瘤免疫，但這可能不會導致優於標準幹預的治療效果。然而，越來越多的證據表明，ER應激傳感器或上調電位相關因素的調節造成了易感性，使侵襲性腫瘤對細胞毒性藥物、靶向治療和免疫治療顯著敏感。使用PDXs和免疫能力小鼠模型再現人類腫瘤異質性的更大規模的臨床前研究，以及對臨床試驗標本的回顧性分析，可能有助於發現有效的超敏感藥物靶向聯合治療，從而引發持久的反應，防止癌症進展和/或患者復發。

原文連結：https://www.nature.com/articles/s41568-020-00312-2

參考文獻：

1.      Chen X, Cubillos-Ruiz JR: Endoplasmic reticulum stress signals in the tumour and its microenvironment. Nat Rev Cancer 2020.

綜述: 腫瘤及其微環境中的內質網應激信號

本文來自生物醫學科研之家，作者DOC zhu。