Front. Cell Dev. Biol:基因療法促進神經再生

2020-12-19 生物谷

2020年12月19日訊/生物谷BIOON/---脊髓損傷（SCI）通常會導致殘疾並嚴重影響生活質量。儘管數十年來的研究在SCI後軸突再生方面取得了重大進展，但大多數幹預措施尚未轉化為臨床療法。 SCI治療困難的​​主要原因之一可能是由於在損傷過程中失去了許多神經元，導致神經功能永久喪失。

在2020年12月16日出版的最新一期《Frontiers in Cell and Developmental Biology》雜誌中，暨南大學的陳功教授領導的研究小組報告了一種創新的基因療法，可利用局部神經膠質細胞再生功能性新神經元。

與經典方法不同，該研究主要集中於促進軸突再生或移植外部幹細胞，Chen教授及其團隊利用受損脊髓中的內部神經膠質細胞直接將其轉化為功能性新神經元。之前，Chen的團隊發表了一系列文章，證明神經轉錄因子NeuroD1或NeuroD1加上Dlx2的過度表達可以在阿爾茨海默氏病，缺血性中風或亨廷頓病的小鼠模型中將反應性星形膠質細胞轉化為神經元。他們最近通過證明獼猴大腦中反應性星形膠質細胞直接轉化為神經元，將該技術推向了非人類靈長類動物。

(圖片來源：Www.pixabay.com)

在這項工作中，陳教授及其團隊進一步將其神經再生技術從大腦擴展到了脊髓。他們首先證明了NeuroD1在通過反轉錄病毒分裂反應性星形膠質細胞中的過表達可以成功地將星形膠質細胞轉化為受損脊髓中的神經元。使用逆轉錄病毒的優勢在於，它們僅在分裂的神經膠質細胞中表達轉基因，例如NeuroD1，而不在未分裂的神經元中表達，從而消除了在現有神經元中直接NeuroD1表達的可能性。

為了提高神經元轉換的效率並為將來的翻譯應用鋪平道路，陳教授團隊進一步開發了腺相關病毒系統（AAV），以在星形細胞啟動子GFAP的控制下將NeuroD1傳遞至分裂和非分裂的星形膠質細胞，並證實直接脊髓中星形膠質細胞向神經元的轉化。 AAV載體因其相對較低的免疫原性和在包括神經組織在內的各種組織中擴散的高效率而通常用於基因治療。陳教授團隊發現，單獨的NeuroD1主要產生興奮性穀氨酸能神經元，而添加另一種轉錄因子Dlx2則顯著增加了抑制性GABA能神經元的比例，這表明使用轉錄因子的不同組合可以產生不同的神經元亞型。

影響轉換後神經元命運的另一個重要因素是環境。通過將相同的NeuroD1載體注射到小鼠皮質或脊髓中。一個月後，他們發現皮質中移植的星形膠質細胞轉化的神經元顯示出皮質神經元標誌物，但沒有脊髓標誌物。相反地，脊髓星形膠質細胞轉化的神經元顯示脊髓神經元標誌物，但沒有皮質標誌物，表明局部環境在塑造神經元命運後的重要性。（生物谷 Bioon.com）

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