亨廷頓舞蹈症（HD）是一種罕見病，其特徵是異常運動舞蹈症，是由亨廷頓基因（Htt）突變引起大腦紋狀體區域的神經退行性病變所致。
近日，前賓夕法尼亞州立大學教授，現中國暨南大學腦修復中心主任陳功博士領導的研究小組開發了一種新型基因療法，可在亨廷頓舞蹈症小鼠模型中再生新神經元來達到運動功能修復和生命延長。
該研究成果以 Gene therapy conversion of striatal astrocytes into GABAergic neurons in mouse models of Huntington’s disease 為題，發表在2月27日的Nature Communications雜誌上。
星形膠質細胞（綠色）環繞著新轉化而來的神經元（紅色）
陳功博士說：「我們正在開發一系列基於神經轉錄因子NeuroD1的基因療法，將腦內膠質細胞直接重編程為功能性的新神經元，用以治療各種腦疾病，包括亨廷頓舞蹈症、阿爾茨海默症、帕金森症候群、腦中風、ALS等等。鑑於我們大腦中的每個神經元都被膠質細胞環繞，因此這種在腦內直接把膠質細胞原位轉化為神經元的新型神經再生技術比外源性幹細胞移植方法具有很大的優勢，不僅神經再生的效率很高而且沒有免疫排斥反應」。
陳功博士是利用大腦內源性膠質細胞通過表達神經轉錄因子來直接再生功能性新神經元的早期先驅者之一。早在2014年，陳功博士就在華盛頓神經科學年會上主持了世界上首個「In Vivo Reprogramming」 （在體重編程）的專題報告會。
陳功團隊近年來陸續發表了一系列工作，在小鼠大腦中的星形膠質細胞裡表達神經轉錄因子NeuroD1將其轉化為功能性神經元（Guo et al，Cell Stem Cell，2014; Chen et al，Molecular Therapy，2019; Zhang et al，BioRxiv，2018）。
NeuroD1（神經分化因子1）是在正常大腦發育過程中促進神經元分化的一種轉錄因子，它能夠進入細胞核與DNA結合從而激活成百上千的神經元相關基因。
最近，陳功團隊還在世界上首次報導了在非人靈長類動物的大腦中成功實現這種將星形膠質細胞原位轉化為神經元的新技術（Ge et al，BioRxiv，2019）。
陳功團隊的前期工作發現，NeuroD1產生的神經元主要是穀氨酸能興奮性神經元，這種神經元佔人腦總神經元的80％以上，是大腦活動的主要驅動力。因此，理論上運用NeuroD1介導的基因療法有可能治療許許多多的大腦損傷與疾病。但是，HD恰恰是由另外一種GABA能抑制性神經元的病變引起的，這種GABA能神經元佔病變腦區紋狀體內神經元的90％以上。「
所以，為了再生GABA能神經元，該團隊將NeuroD1與另一種轉錄因子Dlx2結合在一起，成功地將紋狀體內星形膠質細胞轉化為GABA能神經元，因為Dlx2是已知的在早期大腦發育時產生GABA能神經元的重要轉錄因子。
論文第一作者吳政博士表示，由於腺相關病毒（AAV）載體已經被美國FDA和歐洲EMA批准上市，以及在許多臨床試驗中使用，安全性非常有保障，因此，研究團隊使用了腺相關病毒（AAV）載體來開發將來有可能用於治療HD的新型基因療法。
在這項亨廷頓舞蹈症小鼠模型的研究中，陳功博士及其同事報導了被NeuroD1和Dlx2 AAV感染的紋狀體星形膠質細胞中有80％直接轉化為GABA能神經元，而其他的星形膠質細胞能夠分裂增殖從而補充自身，不會發生膠質細胞的缺失。
新轉化而來的神經元都具有電生理功能，並且能夠與其他神經元形成功能性突觸連接。他們進一步證明，新產生的神經元可以將它們的軸突投射到正確的目標區域，表明已經整合到了大腦神經環路之中。
陳功博士說：「這項研究最令人興奮的發現是在基因治療後，亨廷頓舞蹈症（HD）小鼠不僅運動功能明顯恢復，而且其壽命也顯著延長。」
陳功博士還把他們團隊的這項新工作與其他傳統的基因療法作了比較：「我們的再生型基因療法不同於傳統的基因治療，後者通常是運用基因編輯來修復基因突變或者減少突變基因的產物（例如減少HD患者的mHtt聚集體）。
顯然，如果在發病早期能夠減少mHtt聚集體，就有可能會減緩疾病的進程，但對於晚期患者來說，我們的神經再生的新療法將更有幫助。更加理想的方法可能是把我們的神經再生方法與基因編輯技術相結合，從而直接再生出健康的新神經元。」
論文連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-14855-3