肝癌遠程會診：全球肝癌創新藥物進展全覽
肝癌，又被稱為原發性肝癌，是一種相對罕見但死亡率很高的癌症。和其他癌症一樣，肝癌也始於細胞生長失控並進而侵襲其他正常的細胞的生長空間。
肝臟主要由肝細胞組成，但同時也包括了沿肝臟血管排列的細胞和肝臟中的膽管細胞。肝臟中不同類型的細胞可形成多種類型的良性和惡性腫瘤，這些腫瘤的病因不同，治療方法和預測方法也不盡相同。
肝癌的發病率由1970年代中期開始上升，且這種上升的狀態被預計至少會持續到2030年。全球肝癌的發病率亦在上升。2017年12月發表在《JAMA Oncology》上的一項研究表明，1990年至2015年間，全球肝癌的發病率提高了75％。其中，肝癌在撒哈拉以南的非洲地區和東南亞地區的發病率最高，而蒙古國的肝癌發病率則遠超過其他任何國家。
據美國癌症協會估計，截至2020年，美國原發性肝癌和肝內膽管癌的確診病例中將共有約42,810例為新增病例（其中男性30,170例，女性12,640例）。全世界每年有超過80萬人被診斷出患有肝癌。在全球的大多數地區內，男性肝癌的發病率和死亡率較女性都高出2至3倍。肝癌的全球病例數量排在第五位，而患肝癌導致死亡的男性數量更是排在第二位。
現在，肝癌是導致美國癌症死亡人數增長的最重要的原因。據美國癌症協會估計，截至2020年，約30,160人（其中20,020男性，10,140女性）將死於原發性肝癌和肝內膽管癌。在全球範圍內，肝癌是2018年第六大最常被確診的癌症和第四大癌症死亡的主因，每年約有841,000例新增病例和782,000例死亡病例。
本報告旨在概述肝癌，並探討針對肝癌患者及其護理者的當前療法，正在開發的藥物以及未來的治療前景。
肝癌總覽
肝癌可分為兩種類型。一種是原發性的，即癌細胞產生於肝臟本身；另一種是轉移性的（繼發性的），即癌細胞是由身體其他部位擴散至肝臟的。
原發性肝癌可以分為以下幾種類型，取決於具體發生癌變的細胞類型。
肝細胞癌：成年人群體中最常見的肝癌形式。肝細胞癌可以具有不同的生長方式，有些始於單個腫瘤逐漸變大，到了疾病晚期才擴散到肝臟的其他部位。另一種形式始於肝臟中出現的多個小癌結，而不僅僅是單個腫瘤，這也是肝細胞癌在美國發生的最常見的形式。
肝內膽管癌（膽管癌）：大約10％至20％的始於肝臟本身的癌症屬於肝內膽管癌，這種癌症是由在肝臟中排列成小膽管形式的細胞開始的。
血管肉瘤：一種罕見的癌症形式。它始於肝臟血管內壁的細胞。由於這些腫瘤生長迅速且通常分布十分廣泛，以至於很難被發現時利用手術方式將其切除。化學療法和放射性療法可能有助於減緩疾病的發展，但是這些癌症通常很難被治癒。
肝母細胞瘤：一種及其罕見的癌症形式，通常發生於兒童，尤其是在4歲以下的兒童。儘管這些腫瘤如果擴散到肝臟外則更難處理，患有此類腫瘤的兒童中大約有三分之二的概率可以通過手術和化學療法成功治癒。
繼發性肝癌（轉移性肝癌）：大多數情況下，當我們在肝臟中發現癌細胞時，癌症其實並非從肝臟開始，而是從身體的其他部位（例如胰腺、結腸、胃、乳房或肺）轉移過來的。這些腫瘤的命名和治療要根據其最初所在的身體部位。在美國和歐洲，轉移性肝腫瘤比原發性肝癌更為常見，在亞洲和非洲的許多地區則正好相反。
病因和風險因素
肝癌通常是由於肝細胞DNA發生突變導致，突變的結果之一是細胞可能開始失控生長，並最終形成腫瘤，也就是大量的癌變細胞。很多因素都會增加患肝癌的風險，包括以下幾類：
感染慢性乙型或C型肝炎病毒。這是在全球範圍內引致肝癌最重大的風險因素。這些病毒可以通過共用被汙染的針頭，無保護措施的性行為和孕婦分娩實現在人與人之間的傳播；
肝硬化；
某些遺傳性肝病，包括血色素沉著症和威爾遜氏病；
某些遺傳性代謝疾病；
糖尿病和/或肥胖症；
非酒精性脂肪肝疾病；
接觸黃麴黴毒素。黃麴黴毒素是由生長在儲存條件惡劣的農作物上的黴菌產生的一種有毒物質，農作物可能被黃麴黴毒素汙染，而最終導致由這些農作物生產形成的食品的汙染。在美國，食品安全法規限制了可能由黃麴黴毒素導致的汙染，但在非洲和亞洲的某些地區黃麴黴毒素帶來的食品汙染則仍然比較普遍；
接觸砷；
過量飲酒。
預期壽命
肝癌患者的預期壽命取決於癌症所處的臨床分期和發症部位。一般而言，能夠接受以手術方式阻斷癌症的患者，無論癌症屬於第幾期，其存活率都較高。美國癌症協會依據美國國家癌症研究所（NCI）維護的SEER資料庫中的信息提供了不同類型癌症的生存率統計數據。SEER資料庫根據癌症的擴散程度，追蹤了美國肝癌患者的5年相對生存率。被診斷出患有肝癌的人基於不同癌症分期的5年相對生存率如下：
局部性意味著癌症仍僅局限於肝臟，包括了處於I、Ⅱ期和某些處於Ⅲ期的癌症。局部性肝癌患者的5年相對生存率約為31％。
區域性意味著癌症已經發展到肝臟附近的器官或擴散到肝臟附近的淋巴結，這包括了處於ⅢC期和ⅣA期的癌症。區域性肝癌的5年相對生存率約為11％。
擴散性是指癌症已經擴散到遠處的器官或組織，等同於ⅣB期癌症的狀況。擴散性肝癌的5年相對生存率約為3％。
診斷策略
大多數肝癌的診斷最初是由於它們引起的症狀，包括體重突然減輕，食欲不振，噁心或嘔吐，肝臟腫大，脾臟腫大，腹部或右肩胛骨附近疼痛，腹部腫脹或積水，瘙癢和黃疸等等。如果綜合考慮症狀和身體檢查結果認為有肝癌的可能性，患者會接受進一步測試，包括影像學檢查，實驗室檢查以及肝組織活檢。
超聲波通常是檢查肝臟時的首選，可以檢測到正在肝臟中生長的腫瘤，如發現異常可進一步檢測是否患有癌症。
影像檢查使用X射線、磁場或聲波創建人體內部的圖像。
計算機斷層（CT）掃描是一種可以生成詳細圖像的X射線檢查。腹部的CT掃描檢測到多種類型的肝腫瘤，還可以提供有關肝臟或腹部其他部位以及附近血管中任何腫瘤的大小、形狀以及位置信息。
磁共振成像（MRI）掃描通過使用無線電波和強磁體而非X射線來創建體內軟組織的詳細圖像。它們可以分辨良性腫瘤和惡性腫瘤，還可以查看肝臟內部及周圍的血管，判斷是否有阻塞，並幫助檢查肝癌是否已經擴散到身體的其他部位。
血管造影是用於檢查血管的一種X射線技術。在拍攝X射線圖像的同時，血管造影通過將造影劑或染料注射到動脈中以勾勒出血管輪廓。血管造影技術還可以對為肝癌供血的動脈顯影，幫助醫生確定癌症是否可以被切除並計劃相關手術。它還可以用來幫助指導某些類型的非手術治療。
如果成像結果並不確定，則可以進行其他類型的測試，包括以下：
活檢：活檢通過取出組織樣本檢查以判斷其是否為癌症。有時，確認肝癌存在的唯一方法就是進行活檢，然後送到病理實驗室進一步檢查。
實驗室化驗可以幫助診斷肝癌，並確定可能導致肝癌的原因。化驗檢查還可以確定肝臟和身體其他器官的機能狀況，從而決定治療的方式。
甲胎蛋白血液（AFP）測試。AFP是一種在患有肝病、肝癌、懷孕或其他癌症的成年人中檢測到含量很高的蛋白質。如果患者的AFP水平很高，則代表該患者可能患有肝癌。該測試對已經被診斷出患有肝癌的人也很有用。AFP的含量水平可以幫助確定治療的可行方案，在治療過程中，亦可以使用該水平測試來了解治療的進展情況。因為如果治療有效，AFP水平理應下降。該測試還可以在治療後用以尋找癌症復發的可能徵兆。
其他檢查則包括關於病毒性肝炎、肝腎功能、血液凝固和全血細胞數的檢查。
當前療法
目前肝癌的治療方法包括了手術、消融、栓塞治療、放射、靶向治療、化學療法和免疫療法。具體治療方法取決於肝癌所處的期數。
手術：治療肝癌的最佳選擇是手術切除（通過手術切除腫瘤）或肝臟移植。
消融：消融是一種在不需要手術切除肝腫瘤的情況下消滅它們的治療方法。這種技術通常用於一些僅被發現患有小腫瘤的患者，並且手術對於他們來說並非一個好的選擇（通常是由於健康狀況不佳或肝功能下降）。
栓塞術是將物質直接注入肝臟動脈以阻斷或減少肝臟中流向腫瘤的血液的過程。栓塞療法用於無法進行手術切除腫瘤或消融療法且腫瘤尚未擴散到肝臟以外的患者。
放射療法使用高能量的射線殺死癌細胞。
化學療法（簡稱化療）
靶向療法：這是一種癌症療法，使用藥物或其他物質在繞過健康細胞的同時更精確地識別和攻擊癌細胞。靶向療法還可以搭配輔助其他療法，例如化學療法，來識別並靶向癌細胞。治療肝癌的靶向療法包括拜耳的多吉美 (索拉非尼)和衛材的樂衛瑪 (樂伐替尼)。在某些情況下，索拉非尼變得無效，則會使用其他治療方法代替，包括拜耳生產的拜萬戈（瑞戈非尼），益普生生產的Cabometyx（卡博替尼）和禮來生產的Cyramza（雷莫盧單抗）。
免疫療法，又被稱為免疫檢查點抑制劑，通過利用人體自身的免疫系統來發現並摧毀癌細胞。免疫療法的案例包括默沙東的Keytruda（帕博利珠單抗）和百時美施貴寶的Opdivo（納武利尤單抗），兩種藥物均以PD-1為靶標。
PD-1是免疫系統細胞上被稱為T細胞的一種蛋白質，通常用於阻止免疫細胞攻擊人體內的其他細胞。通過阻斷PD-1，這些藥物可增強人體自身細胞針對癌細胞的免疫反應，從而使某些腫瘤縮小或減慢其生長。這些藥物亦可用於已接受靶向藥物多吉美治療的肝癌患者。
新藥研發管線
目前正在通過臨床試驗探索各種療法。除了上面列出的靶向治療和免疫治療之外，常見的臨床試驗目標和機制還包括：
甲胎蛋白（AFP）抑制劑：甲胎蛋白（AFP）是肝細胞癌（HCC）的診斷標記。不良預後與血清AFP濃度之間存在直接關係。大約70％的肝細胞癌患者中發現AFP濃度升高。
多激酶抑制劑通過抑制多種細胞內和細胞表面激酶起效。藥物抑制的激酶中一部分與腫瘤的生長和癌細胞的轉移進程有關，從而間接降低了腫瘤細胞的生長和複製。
成纖維細胞生長因子受體4（FGFR4）抑制劑：FGFR4是FGF的酪氨酸激酶受體，參與多種細胞過程。在很多常見的實體瘤和血液系統惡性腫瘤中，FGFR4的高活化與其特異性配體FGF19的擴增密切相關，同時它也作為驅動癌變和進展的致癌基因。
PD-1抗體：程序性細胞死亡蛋白1（PD-1）是一種抑制性受體，卻會在某些腫瘤細胞上顯性，並通過降低人體體內T細胞活性而導致免疫系統下降。抗PD-1單克隆抗體會阻斷PD-1受體，讓T細胞不再受到抑制，因此激活了人體體內針對腫瘤細胞的免疫反應。
TGFβ：轉化生長因子-β（TGF-β）是控制人體一系列細胞功能的結構相關蛋白家族。在癌症晚期，TGF-β有促進腫瘤細胞生長的作用，增加腫瘤浸潤性和加速其轉移，因此TGF-β活性升高一般與臨床預後不良反應有關。
A3腺苷受體（A3AR）激動劑：A3AR有抗炎，抗癌和抗缺血細胞的保護作用。該受體在炎症和癌細胞中有升高。
在2020年1月有892個臨床試驗（包括招募患者中、尚未招募、開始實驗、停止招收患者等階段）開展。其中有255個行業主導和資助的研究，其餘由美國政府機構或由大學，醫院等資助。有721個研究是藥物幹預性研究，其餘為觀察性研究。
如果按地理位置細分，315個研究位於美國，其餘遍布全球。如果按階段細分，處於第1階段的有192個試驗，第2階段的有285個試驗，第3階段的有115個試驗。其餘的處於第4階段或其他類型，包括行為改變或觀察性研究，這些研究均採用飲食療法和設備觀測。
肝癌市場包含各種規模的製藥和生物技術公司。市場份額由衛材公司佔主導地位，目前正在進行7個研究，其次是默沙東（6個研究）、禮來（5個研究）、百時美施貴寶、小野製藥和諾華（分別有4個研究）。阿斯利康、百濟神州和拜耳排在後面，分別有3個研究。
肝癌臨床試驗前五位。注意：本報告並不意味著全面的臨床藥物實驗統計，可能會在無意中排除某些正在開發或臨床試驗中的藥物，尤其是在美國以外的試驗。
衛材正在評估激酶抑制劑樂伐替尼單藥治療肝癌，並在Ⅰ期和Ⅲ期的7個研究中以各種組合的形式進行評估。樂伐替尼已被FDA批准上市，商品名為樂衛瑪，用於甲狀腺癌、腎細胞癌和無法手術的肝細胞癌患者。
默沙東公司正在通過6個研究（包括Ⅰ/Ⅱ期，Ⅱ期和Ⅲ期）評估帕博利珠單抗和tepotinib。帕博利珠單抗是一種程序性死亡受體1（PD-1）阻斷抗體，已被批准上市用於多種癌症適應症。臨床研究正在評估帕博利珠單抗作為單藥治療和與樂伐替尼聯用的效果。同時默沙東還在研究c-Met受體酪氨酸激酶抑制劑tepotinib的臨床效果，其Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結果曾在2018年6月披露。
禮來公司有5項研究中開發了兩種針對肝細胞癌的藥物，分別是Galunisertib（LY2157299）和雷莫蘆單抗。Galunisertib是有效的小分子拮抗劑，可特異性抑制轉化生長因子-β受體I（TβRI）。Ⅱ期臨床試驗的結果於2019年4月發表在《肝臟國際》雜誌上。在該試驗中，Galunisertib治療對肝癌HCC患者具有可控的安全性。較低的基線AFP以及AFP或TGF-β1水平的反應（相對於無反應）與更長的生存期相關。雷莫蘆單抗是人血管內皮生長因子受體2（VEGFR2）拮抗劑。它已被批准上市，用於治療患有胃癌、非小細胞肺癌、結腸直腸癌和AFP高的肝細胞癌。
百時美施貴寶與小野製藥正在合作評估納武利尤單抗作為單一療法的效果，並結合了 4項研究。納武利尤單抗是一種程序性死亡受體1（PD-1）阻斷抗體。它已被批准為商品名Opdivo用於多種癌症，包括被加速批准治療先前接受過索拉非尼治療的肝細胞癌（HCC）患者。
諾華目前正在進行多項臨床試驗，其中有4項研究正在評估PDR001單藥治療和聯合治療。PDR001是一種完全人源化的PD-1單抗，正在與以下幾種藥物進行聯合用藥評估：諾華的單克隆抗體NIS 793（靶向轉化生長因子β（TGF-β））；卡馬替尼（INC280），Incyte Corporation在2009年向諾華授權的一種口服且高效的MET抑制劑；以及索拉非尼（Nexavar）。
阿斯利康目前正在進行三項Ⅲ期臨床研究，以評估durvalumab（度伐利尤單抗）的效用，度伐利尤單抗是一種人免疫球蛋白G1κ（IgG1κ）單克隆抗體，可阻斷程序性細胞死亡配體1（PD-L1）與PD-1的相互作用。度伐利尤單抗已被批准為非小細胞肺癌的治療方案—Imfinzi（商品名，中文商品名：英飛凡）。目前的研究包括EMERALD-2（單藥與貝伐單抗或durvalumab聯合使用），EMERALD-1（單藥經栓塞（TACE）與durvalumab和貝伐單抗聯合使用）和HIMALAYA（durvalumab聯合tremelimumab聯合治療和durvalumab單藥聯合索拉非尼）。2017年6月報導了durvalumab單藥治療的安全性和臨床活性。
拜耳有3項研究正在進行中。一項研究正在使用瑞戈非尼 用於治療在真實世界中診斷為無法切除的肝細胞癌的患者。另有一項與默沙東合作的處於1b期的臨床研究，用於評估使用瑞戈非尼和帕博利珠單抗聯合治療未進行過全面治療的晚期肝癌HCC患者。第三項研究正在評估copanlisib（一種激酶抑制劑）與納武利尤單抗聯合使用來治療實體瘤患者的療效。
BeiGene（百濟神州）正在評估替雷利珠單抗（BGB-A317）——一種針對免疫檢查點受體PD-1的人源化單克隆抗體，以及sitravatinib-一種可選擇性抑制受體酪氨酸激酶和分裂家族受體的抑制劑。百濟神州目前正在進行三項臨床試驗，以評估替雷利珠單抗（Ⅱ期）單藥；替雷利珠單抗聯合索拉非尼（Ⅲ期）；以及西曲伐他尼作為單藥治療和聯合替雷利珠單抗（Ⅰ/期）的臨床試驗。
Ⅲ期臨床試驗
Exelixis正在進行COSMIC-312的Ⅲ期試驗和COSMIC-021的Ⅰ/Ⅱ期試驗評估卡博替尼和阿特珠單抗的聯合治療。卡博替尼是一種靶向藥物，可抑制包括MET、AXL、VEGF受體和RET在內的酪氨酸激酶受體的活性。在2018年ASCO GI癌症專題討論會上，來自CELESTIAL第III期試驗的數據報告呈現，與安慰劑相比，卡波替尼可顯著改善先前接受過索拉非尼治療的晚期肝細胞癌患者的總體生存率和術後生存率，同時沒有額外的安全性隱患。
Immunitor已開發出每日一次的口服免疫治療疫苗hepcortespenlisimut-L（Hepko-V5）。Ⅱ期試驗的結果於2017年4月發表在《肝細胞癌雜誌》（Journal of Hepatocellular Carcinoma）上，實驗對75例晚期肝癌患者進行了開放標籤的免疫治療疫苗的評估，隨訪12個月後有90％的患者仍然存活。此外，在中位治療2個月後，75名患者中有50名患者的AFP下降，這表明三分之二的研究人群對免疫療法有反應，因為AFP的下降與腫瘤縮小呈正相關。
恆瑞醫藥正在研究卡瑞利珠單抗（SHR-1210），PD-1受體的人源化單克隆抗體。一項Ⅱ期研究正在招募患有原發性肝癌或膽道癌的患者，以結合阿帕替尼（一種選擇性抑制VEGFR2的酪氨酸激酶抑制劑）或化療（FOLFOX4或GEMOX方案）來研究SHR-1210的效果。
另一項Ⅲ期研究也正在招募從未接受過全身治療的晚期肝細胞癌患者。這項研究的患者將接受卡瑞利珠單抗加FOLFOX4（化療）的聯合治療。此前的Ⅱ期臨床試驗結果表明卡瑞利珠單抗加FOLFOX4或GEMOX化療耐受性良好，基於患者的客觀應答率和疾病控制率顯示出明顯的效果。
羅氏正在進行Ⅱ期和Ⅲ期研究（IMbrave050和IMbrave150）用於評估阿特珠單抗（一種針對PD-L1蛋白的人源化單克隆抗體）與貝伐單抗（VEGF抑制劑）組合使用。2019年10月，IMbrave150的結果表明該組合能夠延長患者總體生存期和延長無進展生存期。此前阿特珠單抗已被批准應用於肺癌治療，商品名為Tencentriq。貝伐單抗也已被批准用於多種癌症，商品名為Avastin。
Ⅱ期臨床試驗
Can-Fite BioPharma擁有的namodenoson（CF-102），是一種小分子口服藥物，對A3腺苷受體（A3AR）具有高親和力和選擇性。2019年9月，Can-Fite就最近完成的肝癌HCC治療II期研究與美國FDA成功完成了II期會議。在會議中，FDA同意Can-Fite提出的關鍵性III期試驗設計，以支持新藥申請的提交和批准。Can-Fite預計在2020年下半年開始這項研究。
信達生物正在進行Ⅱ/Ⅲ期研究（ORIENT-32），以評估信迪利單抗和IBI305（貝伐單抗生物仿製藥）的組合效果。信迪利單抗是一種完全來自人體內的IgG4單克隆抗體。它可以與人體T細胞表面表達的PD-1特異結合，從而阻斷癌細胞在該免疫的逃逸途徑，同時重新激活T細胞並釋放細胞因子來殺死腫瘤細胞。IBI302是bevacizumab 貝伐單抗的生物仿製藥候選產品，是重組人源化抗VEGF單克隆抗體的注射藥物。
Regeneron正在與賽諾菲合作，進行一項針對經手術切除腫瘤患者的Ⅱ期試驗，適應症中包括了肝癌。該試驗旨在評估Cemiplimab作為新輔助治療單抗的效果。Cemiplimab是一種程序性死亡受體1（PD-1）的阻斷抗體。它已被批准用於治療轉移性皮膚鱗狀細胞癌患者，商品名為Libtayo。
TaiRx正在評估CVM-1118與索拉非尼的組合。CVM-118調節血管生成擬態（VM），一種與腫瘤轉移和不良的臨床預後有關的機制。據報導，當用強效VEGF抑制劑（如索拉非尼）治療患者時，VM在缺氧狀態下的腫瘤中特別活躍。
醫起Yiviva已開發出YIV-960（PHY906，KD018），一種中草藥提取物，靈感來自1800年前的經典中藥方，用於治療各種胃腸道症狀，包括腹瀉，噁心和嘔吐。大量的臨床和臨床前研究表明，YIV-906可能具有協同的抗癌活性，並能降低胃腸道對於包括索拉非尼在內的癌症的毒性。該計劃2期試驗將調查YIV-906的功效和機制, 同事作為sorafenib索拉非尼的輔助藥物來治療患有B型肝炎或其他相關的肝細胞癌的患者。
Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗
Abivax正在研究ABX196，一種能夠激活iNKT細胞（非變體自然殺傷性T細胞）的合成糖脂激動劑。健康受試者的Ⅰ期臨床試驗已經完成，證明了其安全性和耐受性以及對iNKT細胞的有效激活。目前最新的研究正在評估ABX196與nivolumab聯合給藥。
AVEO Oncology與阿斯利康合作，正在評估Tivozanib與度伐利尤單抗的聯用效果。Tivozanib是一種口服（每日一次）的VEGF酪氨酸激酶抑制劑。AVEO Oncology於2006年從Kyowa Kirin獲得了Tivozanib的許可，並已在歐盟，挪威，紐西蘭和冰島等地獲批用於晚期腎細胞癌（RCC）。2018年一月從藥物的Ⅰ/Ⅱ期研究中期報告顯示出組合藥物的有效性和安全性。
Boston Biomedical 有兩種藥物正在研發中：napabucasin (BBI-608) 和amcasertib (BBI-503)。儘管相關藥物實驗不再招募患者，但目前仍有兩項針對肝細胞癌的臨床試驗在進行中。Napabucasin是一種口服製劑，通過靶向STAT3來抑制癌細胞的乾性。Amcasertib是一種口服製劑，旨在通過靶向乾性激酶抑制癌症乾性途徑，比如Nanog。
優瑞科生物技術有限公司正在研發一種用於成人的自體T細胞產品（ET140202），用於治療AFP陽性/HLA A-2陽性的肝細胞癌。這款產品通過對自體T細胞進行基因修飾，使其攜帶能夠通過靶向腫瘤特異性細胞內抗原，從而生成細胞殺傷作用的TCRm（T細胞受體模擬）構建體。數據中顯示2018年9月在中國進行的人體首次POC(進行驗證的概念的項目)研究表明ET140202具有良好的安全性，沒有觀察到細胞因子釋放症候群或藥物相關的神經毒性。
Genoscience Pharma已開發出一種喹啉衍生物GNS561。這款藥物是一類新穎的口服小分子，能夠誘導多種細胞效應，例如抑制細胞自噬，誘導細胞凋亡和調節細胞分裂周期。目前正在進行的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗預計已經在2020年一月完成。
Medivir正在研發MIV-818，通用名troxacitabine（曲沙他濱），一種口服核苷類似物，可精準靶向肝臟，具有高水平的抗腫瘤活性。該藥物的臨床試驗招募了肝細胞癌患者，肝內膽管癌患者和實體瘤肝轉移患者。
浩鼎生技（中國臺灣）正在研究OBI-3424，一款新型小分子藥，可選擇性靶向醛糖-酮基還原酶1c3（AKR1C3）高度過表達的癌症細胞，能在存在AKR1C3酶的情況下選擇性釋放有抗癌效果的DNA烷基化劑。AKR1C3過表達已被發現出現在許多治療抵抗或難以治療的癌症（包括肝細胞癌）。2018年6月該藥開始在包括肝細胞癌和前列腺癌（castrate-resistant ）在內的實體瘤患者中進行Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。
北極星藥業（中國臺灣）正在評估ADI-PEG 20（聚乙二醇化的精氨酸脫亞氨酶）的效果。該酶可通過破壞精氨酸來阻止需要精氨酸的癌細胞的生長。ADI-PEG 20的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗正在多種腫瘤類型中開展，其中包括了HCC。
Teclison已開發出一種名為tirapazamine （TPZ）的低氧組織選擇性細胞毒素。TPZ與栓塞治療（TATE）結合使用時，會在肝腫瘤中選擇性地產生持久性的低氧環境以激活該化合物。相反的，在正常的肝臟或其他不缺氧的器官中，該化合物就不會被激活，從而避免了此藥物對正常器官的副作用。儘管不再招募患者，但關於該藥物的三項臨床試驗均仍處於活躍狀態。
Ⅰ期臨床試驗
Adaptimmune正在進行ADP-A2AFP的Ⅰ期臨床研究，一款被改造用於靶向α-甲胎蛋白（AFP）的T細胞產品。該試驗正在HLA-A * 02陽性，且AFP蛋白在血液或腫瘤中高表達的患者群體中，試驗這款T細胞療法的效果。
安進和默沙東正在合作開展MASTERKEY-318的研究。該研究將talimogene laherparepvec單獨注射入肝腫瘤中，同時在患者全身施用Pembrolizumab，觀察這一組合療法對肝細胞癌患者的治療效果。Talimogene laherparepvec是源自1型單純皰疹病毒（HSV-1）的溶瘤免疫療法，此前已經被批准用於黑色素瘤的治療，商品名為Imlygic。
Blueprint Medicines已開發出fisogatinib（BLU-554），一種口服、有效且不可逆的FGFR4抑制劑。Blueprint Medicines正將該藥用於治療FGFR4驅動的肝細胞癌患者，Ⅰ期臨床試驗正在如火如荼地進行之中，預計將在2020年十月結束。
Chipscreen Biosciences正在評估Chiauranib的效用。這款藥物同時針對VEGFR / Aurora B / CSF-1R，幾種主要與腫瘤血管生成，腫瘤細胞有絲分裂和慢性炎症微環境有關的關鍵激酶。Chiauranib表現出廣泛的臨床前抗腫瘤功效，並且可能成為同類最佳的酪氨酸激酶抑制劑。目前的Ⅰb期臨床試驗正在招募晚期肝細胞癌患者。
Immatics開發了IMA202，一款ACTengine產品，通過慢病毒轉導的方式增強患者自身的T細胞受體（TCR）功能。這種方法實質上是通過將患者的T細胞「重新編程」來攻擊腫瘤細胞。如今相關的Ⅰ期試驗招募了表達黑色素瘤相關抗原1（MAGEA1）的實體瘤患者。該試驗正在與MD Anderson癌症中心合作進行。
Incyte目前正在招募患者參加開放標籤（測試者和調查者都清楚實驗相關設計和分配方式）的I期研究，以評估晚期肝細胞癌和其他惡性腫瘤患者對INCB062079反應情況。INCB062079是口服版本的FGFR4抑制劑,也是一種具生物活性的選擇性抑制劑，具有潛在的抗腫瘤活性。
Provectus Biopharmaceuticals正在研究一種名為PV-10的孟加拉糖二鈉注射劑。Provectus的有關實驗表明，PV-10在接觸細胞後僅在癌細胞的溶酶體中選擇性積聚，破壞它們並導致癌細胞死亡。一項Ⅰ期臨床試驗通過使用PV-10單次在患者病灶內注射，正在進行對患有不適合手術切除，移植或其他可能治癒性治療的肝細胞癌或肝轉移性癌患者的對比實驗，
Therapure Biopharma 處於測試TBI302（血紅蛋白偶聯的氟尿苷化合物）的早期階段。氟尿苷是用於治療肝腫瘤的有效化療藥物。Therapure的蛋白質藥物結合平臺技術利用血紅蛋白（血紅蛋白是人體將氧氣輸送到組織的天然蛋白質），將藥物與血紅蛋白連接以改善藥物向特定作用部位的傳遞和運輸，並最大程度地減少對非目標組織的影響。
臨床前藥物開發
以下是在臨床前實驗室環境中開發和研究藥物和其他療法的公司的樣本。從這些臨床前試驗中收集的數據將用於確定藥物和療法是否會隨著人類臨床試驗的變化而發展。
Auransa是一家由人工智慧（AI）驅動的生物技術公司，致力於開發精密藥物，目前正在開發候選候選藥物AU-409，該產品是利用該公司專有的AI驅動的SMarTR引擎生成的。SMarTR引擎解決了疾病的異質性，利用基因表達譜來預測藥物的有效患者人群，或是對特定患者人群有效的化合物。AU-409的相關臨床前數據於2019年9月在芝加哥國際肝癌協會（ILCA）第十三屆年會上發表。研究結果表明，在臨床前原位肝癌模型中，AU-409有抗腫瘤活性前景，並且在統計學上顯著降低了人體的腫瘤負擔。Auransai即將啟動AU-409的臨床試驗，並預計在2020年上半年啟動人類測試的第一階段試驗。
聖諾製藥正在評估臨床前候選藥物STP705，該藥物由2種沉默TGF-β1和COX-2基因的siRNA組成，使用基於組氨酸-賴氨酸共聚體（HKP）的多肽納米顆粒遞送系統進行遞送。臨床前數據表明，STP705可以抑制裸鼠的HuCCt-1（同屬於人類膽管癌細胞系）異種移植腫瘤的生長。
SFA Therapeutics正在開發SFA001，一種微生物組藥物。這款藥物通過SFA Therapeutics的專利發現過程從天然物質中開發出來，以匹配代謝物和佐劑來治療慢性炎性疾病。根據在轉基因HBX動物模型（一種B肝小鼠模型）中的臨床前研究，FDA在2019年10月授予了該藥孤兒藥認證。在該項實驗中，SFA001顯著減少了肝細胞癌腫瘤的數量和腫瘤的大小。此外，在2種不同的HCC動物模型中，發現SFA001的作用機理不具有化學毒性。
肝癌治療未來發展
在美國和全球範圍內，考慮到肝細胞癌不斷提高的患病率和高死亡率，我們需要新的預防和治療策略以降低肝細胞癌（HCC）的發病率和帶來的影響。這些策略可能包括疫苗的開發，先進的篩選技術，不同類型的新輔助療法，更前沿的消融技術，靶向療法以及特定生物標記物（蛋白質）的鑑定。
疫苗療法
個性化肽疫苗（PPV）是一種免疫治療方法，將多種腫瘤相關的肽段作為免疫抗原注射到患者體內，引發人體的腫瘤特異性免疫反應，以補充患者原有的免疫能力。此外，基因組學和生物信息學的進步促進了源自全新抗原的個性化肽疫苗的生產。這種疫苗已在臨床試驗中證明是安全可行的。
個性化肽疫苗（PPV）可行性研究的結果於2017年9月發表在《Cancer Science》雜誌上。該文章中PPV的肽段根據26位對局部治療難以治癒的肝癌（HCC）患者（隊列1）和30位局部和全身治療均難以治癒的肝癌（HCC）患者（隊列2），從31種候選肽段中選出。在六次疫苗接種的第一個周期結束時，隊列1的患者中分別有57％或46％的患者成功地增強了免疫能力，而隊列2中則是54％或52％的患者。在大多數成功接受測試的患者中，在第二個周期結束時都觀察到了他們自身血清白蛋白的增強。
B型肝炎感染與肝癌的後續發展之間的聯繫意味著我們需要制定全球B型肝炎疫苗接種方案。根據一篇發表在《Frontiers in Biosciences》雜誌上的文章，在B型肝炎疫苗普及的地區中，研究觀察到接種疫苗的人數與肝細胞癌發生率下降之間有很強的相關性。文章引用了其他幾項研究，這些研究表明，接種HBV疫苗後，肝細胞癌患病率和死亡率降均有降低。
先進的篩選技術
目前有幾種新型血液檢查法正處於研究階段。研究人員想要檢驗它們是否可以比使用血液甲胎蛋白（AFP）檢測和超聲波檢測更早地檢測出肝癌。正在研究的化合物包括Des-γ-羧基凝血酶原（DCP），Glypican-3，骨橋蛋白（OPN）和高爾基蛋白73,同時還在檢測計算機斷層掃描（CT）掃描和核磁共振（MRI）掃描，能否替代超聲波檢測作為影像學檢查來篩查肝癌。
Des-γ-羧基凝血酶原（DCP）是凝血蛋白凝血酶原的一種異常形式。DCP水平升高與肝細胞癌的復發風險增加相關。DCP結果升高的患者患有肝癌的風險為36.5％，而DCP結果為陰性的患有肝癌的風險為7.6％。
由於Glypican-3（GPC3）會在肝癌細胞中高表達，而在正常成人組織中不表達或表達水平較低，因此臨床研究正在評估將其作為靶向治療和肝細胞癌診斷的潛在生物標誌物。如今一些臨床研究已經顯示了GPC3作為肝細胞癌免疫療法的診斷分子和治療靶標方面的前景。
骨橋蛋白（OPN）是一種多功能蛋白，是人體免疫系統和血管系統的傳導蛋白。相關研究證明，骨橋蛋白會在肝細胞癌的腫瘤組織中高表達，並且與腫瘤分級、分期、復發等相關。此外，研究還表明，手術預後不良反應，患者肝功能下降，Child-Pugh評分降低以及無病生存期和總體生存期都會與患者體內的血清骨橋蛋白的高濃度相關。這些發現表明都骨橋蛋白可能為肝細胞癌提供新的治療途徑。
高爾基蛋白73（GP73）已成為肝癌的血清生物標誌物。許多研究發現GP73蛋白與肝臟疾病，特別是與肝癌有關，因此有望成為早期診斷肝癌的新型血清學標誌物。2018年10月發表在《Cell Proliferation》雜誌上的一篇文章針對GP73做了回溯分析，並總結了GP73與各種環境中與肝臟疾病之間關係的全球研究數據。
新輔助療法（Neoadjuvant therapies）
新輔助療法是在對患者進行正式的癌症主治療之前先給予一定的輔助治療劑。新輔助療法的目的是在進行徹底治療之前減少癌症的大小或範圍，從而使外科手術在不降低腫瘤的治療率的前提條件下，變得相對容易一些，同時也可以提升手術成功率，還減少了由於大範圍的手術導致的術後併發症。不同類型的新輔助療法包括靶向療法，化學療法，藥物消融，栓塞和放射療法等。
2019年7月發表在《Journal of Clinical Oncology》上的一項臨床研究，旨在比較新輔助三維適形放射治療（RT）加肝切除術與單純肝切除術治療肝細胞癌和門靜脈腫瘤血栓（PVTT）患者的治療效果。研究表明，對於可以通過可切除手術治癒的患者，新輔助放療比純手術提供更好的術後生存結果。
另外，一種名為不可逆性電穿孔（納米刀）的新興消融技術，不使用傳統的過熱或過冷機制來破壞癌細胞的消融程序，而是使用高壓脈衝在細胞上形成納米級永久性穿孔，從而導致癌細胞死亡。對於一些難以治療的癌症可能能起到一定的效果。
靶向療法
基於最近批准的藥物和目前正在投放的藥物，我們發現靶向藥物療法是許多抗癌藥物開發的重點。靶向癌症療法是通過幹擾與癌症細胞的生長、進展和擴散有關的特定分子，來阻止癌症的生長和擴散。靶向癌症療法又被稱為「分子靶向藥物」，「分子靶向療法」或「精準治療藥物」。
靶向療法在某些方面與標準化療不同：
靶向療法作用於與癌症相關的特定分子靶標，而大多數標準化學療法作用於所有迅速增殖的細胞，包括人體內正常細胞和癌細胞。
靶向治療被特意設計成與其靶標相互作用，而許多標準化學療法只是因為它們能殺死細胞而被鑑定出來。
靶向療法通常具有抑制細胞生長作用（即它們阻止細胞增殖），而標準化療藥物具有細胞毒性（即它們殺死細胞）。
在過去十年中，肝癌或肝細胞癌的治療方式發生了巨大變化。自從2007年首個藥物治療方法Nexavar獲得批准以來，又陸陸續續有6種新型藥物出現。癌症藥物治療的下一階段可能是探索各種藥物組合，並進一步開發免疫檢查點療法和細胞免疫療法，以便為更多患者提供康復機會。
肝癌治療的未來也可能集中在分子途徑的分析上（molecular pathways），其中一些已知的研究是在肝細胞癌（HCC）本身的生長上。從理論上講，可以利用這些分子途徑來減慢、停止或逆轉HCC的進程。隨著人類藥物研發的進展，基於生物標誌物，分子途徑，免疫反應等的肝癌細胞個性化治療有望帶來重大突破。