責編 | 兮
生物大分子的液-液相分離(liquid-liquid phase separation, LLPS) 是近幾年來生命科學領域的一個突破性的發展方向。蛋白質相分離廣泛存在於細胞中，驅動多種重要的生物學功能。對生物大分子液-液相分離的深入研究提供了一個全新的視角來詮釋生命體運行的基本規律，闡明了眾多之前難以解釋的細胞生物學現象。更為重要的是，蛋白質的相分離不僅在生理過程中扮演重要的角色，其與人類多種重大疾病密切相關（如：神經退行性疾病、腫瘤及自身免疫性疾病等）。因此，系統研究不同蛋白的異常相分離在病理過程中的作用對於闡釋相應疾病的發病機理及提供新的治療策略和手段至關重要。
非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在RAS/MAPK信號通路傳導中起關鍵作用。SHP2磷酸酶活性受其自身構象變化調節。SHP2蛋白的突變與多種人類發育性疾病密切相關，50%的努南綜合症(NS)和90%的豹皮綜合症(NS-ML)患者都攜帶SHP2的生殖系雜合突變。努南綜合症中的SHP2突變使SHP2處於「打開」的構象，導致SHP2酶活激活。而豹皮綜合症中的突變位於SHP2催化結構域上,使SHP2失活。然而，努南綜合症和豹皮綜合症兩種發育障礙的患者卻有著極其相似的臨床症狀。為什麼酶活缺失的SHP2突變與酶活增強的SHP2突變會導致臨床表型如此相似的疾病？這一直是本領域尚未解決的棘手難題。
2020年9月30日，中科院上海有機所生物與化學交叉研究中心朱繼東課題組與劉聰課題組合作在Cell期刊上發表了文章「Phase separation of disease-associated SHP2 mutants underlies MAPK hyperactivation」。該工作首次發現了非受體酪氨酸磷酸酶SHP2在人類發育性疾病如努南綜合症和豹皮綜合症中的基因突變導致SHP2的異常液-液相分離，進而激活SHP2的磷酸酶活性及下遊的MAPK信號通路。該工作通過引入SHP2相分離的概念，解開了本領域中的一個長期未解之迷 --- 努南綜合症和豹皮綜合症中不同類別的SHP2突變導致相似臨床表型，並為發展小分子藥物治療SHP2異常相分離引起的人類發育性疾病提供了新的思路和策略。
研究人員在本工作中首次發現，努南綜合症和豹皮綜合症的不同位點突變都能促進SHP2在體外和細胞中發生異常的液-液相分離。研究團隊進一步揭示SHP2相分離是由磷酸酶催化結構域表面多個正/負電富集區域通過多價態靜電相互作用介導，SHP2突變體的構象變化直接影響其相分離能力。更重要的是，SHP2突變體的相分離對於RAS-MAPK通路的活化至關重要，SHP2突變體分相形成的蛋白凝聚體能夠招募野生型SHP2並極大的促進SHP2的磷酸酶活性，從而激活MAPK信號通路。
圖：疾病突變SHP2蛋白獲得異常相分離能力並促進MAPK信號通路
本工作首次發現磷酸酶具有相分離的能力，暗示蛋白相分離可能作為細胞調節磷酸酶活性的一個重要方式；揭示了基因突變可通過直接改變蛋白相分離能力導致不同人類發育性疾病，進一步夯實了蛋白相分離紊亂在人類重大疾病中的關鍵作用；發現SHP2變構抑制劑ET070通過將SHP2鎖定在「關閉」構象來抑制SHP2突變體的相分離能力，為通過小分子抑制蛋白相分離紊亂來治療相關人類重大疾病提供了全新的策略。
上海有機所生物與化學交叉研究中心朱繼東研究員和劉聰研究員為本工作的共同通訊作者。交叉研究中心博士研究生朱光亞、謝菁菁、孔文娜和謝靜菲為共同第一作者。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.002
製版人：琪醬
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