有助於抑制劑研發!中德科學家揭示新冠病毒主蛋白酶晶體結構

2020-12-28 前瞻網

有助於抑制劑研發！中德科學家揭示新冠病毒主蛋白酶晶體結構

 Winnie Lee • 2020-03-24 11:10:20　來源：前瞻網　E1681G0

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新冠病毒SARS-CoV-2造成的COVID-19大流行導致全球陷入危局之中。近日，一篇新報告顯示，研究人員們發現了冠狀病毒中一個有吸引力的藥物靶點，因為它在處理從病毒RNA翻譯而來的多蛋白方面起著重要作用。

來自德國呂貝克大學、德國漢諾瓦醫學院、柏林大學附屬夏裡特醫院、馬爾堡大學、赫爾姆霍茲感染研究中心、中國長春吉大天元化學技術股份有限公司等的研究團隊的這篇報告於3月20日發表於《Science》上。

在冠狀病毒中，最具特徵的藥物靶點之一是主蛋白酶(Mpro，也稱為3CLpro，3C樣蛋白酶)。與木瓜樣蛋白酶一樣，這種酶對於處理從病毒RNA翻譯而來的多蛋白是必不可少的。

抑制這種酶的活性會阻止病毒的複製。由於沒有已知的具有類似卵裂特異性的人類蛋白酶，因此抑制劑不太可能對人類有毒。

此前，德國呂貝克大學、中國科學院上海藥物研究所的研究團隊設計和合成了作為主蛋白酶Mpro和3C蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺類化合物，以獲得等效廣譜抗病毒藥物(該文章於2月10日發表於預印本平臺 bioRxiv )。

這些化合物中最好的(11r;見圖1)顯示Huh7細胞中對MERS-CoV的EC50值為400皮摩爾，對SARS-CoV和各種不同細胞系腸道病毒的微摩爾的EC50值均較低，雖然抗病毒活性似乎在很大程度上取決於實驗中使用的細胞類型。

為了提高化合物在等離子體中的半衰期，他們通過將P3-P2醯胺鍵隱藏在一個吡啶酮環中來修飾11r(圖1中的綠圈)，並預期這可能會阻止細胞蛋白酶訪問這個鍵和裂解它。

此外，為了增加化合物在血漿中的溶解度並減少其與血漿蛋白的結合，他們用疏水的Boc基團取代疏水的肉桂基(圖1，紅色圓圈)得到13a。

(圖1：α-酮醯胺類化合物抑制劑的化學結構11r, 13a, 13b和14b. )

為了檢驗引入的吡啶酮環是否與目標的三維結構兼容，研究人員測定了SARS-CoV-2的Mpro晶體結構，解析度為1.75 A(見圖2)。

(圖2：兩個不同視角的SARS-CoV-2 Mpro的三維結構。)

研究人員使用感染了SARS-CoV-2的人Calu3肺細胞和小鼠實驗來檢驗不同化合物的有效性。優化的抑制劑的藥代動力學特徵顯示出明顯的肺向性，適合通過吸入途徑給藥。

這項研究為開發抗病毒藥物的含吡啶類抑制劑提供了一個有用的框架。

原文來源：

https://science.sciencemag.org/content/early/2020/03/19/science.abb3405

https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.02.10.936898v1

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