叮~他汀類藥物臨床應用的五大細節，請查收~
臨床工作中，我們會遇見外周血管疾病（如下肢動脈粥樣硬化閉塞症）患者，與冠狀動脈粥樣性硬化症患者治療類似，藥物治療方案中一般會包含有他汀類藥物。
在臨床查房與醫生、患者交流過程中，常有醫生和患者會問如下問題：
患者一：「我之前吃辛伐他汀要求是晚上吃，為什麼這次你給開的阿託伐他汀卻讓我一天任意時間吃都可以呢？」患者二：「我之前吃的是瑞舒伐他汀，為什麼這次住院給我換成了阿託伐他汀呢？」醫生一：「這個患者肝功能不好，該選用哪種他汀呢？」醫生二：「匹伐他汀經過肝酶代謝嗎？這個患者合併用藥比較多，選用匹伐他汀會有相互作用嗎？」
通過收集臨床工作中醫生和患者比較關注的問題，小編總結成文一篇，分享給大家~
細節一
他汀類藥物真的要在夜間服用？
由於膽固醇合成通常在晚上達到高峰，而各種他汀類藥物的半衰期和作用持續時間不同，選擇給藥時間至關重要。為了使藥物的血漿峰濃度與達峰時間與膽固醇合成高峰同步，通常推薦患者在夜間或睡前使用半衰期較短的他汀類藥物，如辛伐他汀；但是一些他汀的半衰期和持續時間較長，如阿託伐他汀，可以在一天中的任一時間服用。
研究結果發現，辛伐他汀的晚上給藥與早晨給藥相比，前者的總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL-C）膽固醇降低的幅度更大。而一項關於阿託伐他汀的小型研究發現，早晨與夜間用藥之間的差異沒有統計學意義。
他汀類藥物的服藥時間對臨床結局是否有重要意義？對於這個問題，目前尚不明確，建議臨床使用時按照說明書推薦的他汀類用藥時間給藥（表1）。
另外，因食物會增加洛伐他汀的吸收，故該藥應該隨晚餐服用。
表1 不同他汀類藥物的藥學特性
注 * 阿託伐他汀80mg 國人經驗不足，須謹慎使用；** 辛伐他汀80mg的會增加肌肉疾病的風險，FDA不推薦。
細節二
他汀類藥物劑量之間的等效換算
《美國血膽固醇管理指南（2018年）》將不同種類、不同劑量的他汀類藥物的降膽固醇作用分為高強度，中等強度和低強度他汀3組，當從一種他汀類藥物換為另一種他汀類藥物時，可以根據此來調整不同種類他汀換算時的劑量，詳見表2。圖1直觀地呈現了不同種類他汀藥物降低同等幅度的LDL-C所需要的等效劑量。
高強度他汀只有瑞舒伐他汀和阿託伐他汀，其中瑞舒伐他汀比阿託伐他汀稍微更強效。
表2 不同種類他汀降低LDL-C的強度
a.阿託伐他汀80 mg，須謹慎使用; b.瑞舒伐他汀40 mg、普伐他汀80 mg 未獲得CFDA批准；c.辛伐他汀80 mg的會增加肌肉疾病的風險，FDA不推薦。
圖1 不同種類他汀降低LDL-C的幅度的等效劑量
細節三
他汀類藥物與其他藥物/食物間的相互作用
▎與藥物之間的相互作用
洛伐他汀、辛伐他汀和阿託伐他汀主要被肝酶CYP3A4代謝，CYP3A4抑制劑（如阿奇黴素等大環內酯類抗生素、伊曲康唑等吡咯類抗真菌藥物及環孢素等）可能會抑制他汀類藥物的代謝，使他汀類藥物的血藥濃度升高，發生肌肉毒性風險增加。
當無法避免同期使用CYP3A4的較強抑制劑時，優選選擇不經CYP3A4代謝的普伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀。
鈣通道阻滯劑如維拉帕米、地爾硫卓及氨氯地平等是CYP3A4中度抑制劑，與其合用時，辛伐他汀的日劑量不應超過20 mg。
環孢素是CYP3A4、CYP2C9及肝細胞膜外排轉運蛋白有機陰離子轉運多肽（OATP）的抑制劑，OATP可調節肝臟對氟伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀的攝取。
同時使用環孢素可使氟伐他汀的血藥濃度增至2倍，使瑞舒伐他汀和匹伐他汀的血藥濃度增至3-10倍或更多。所以對於應用環孢素的患者，普伐他汀是首選的他汀類藥物。
氟伐他汀經CYP2C9代謝，利福平作為CYP2C9的誘導劑可以減少氟伐他汀的生物利用度的50%。
他汀類藥物與吉非貝齊或貝特類合用（優選非諾貝特），可使肌肉毒性的發生率增加。目前雖然幾乎沒有證據可以支持使用某種他汀類藥物優於另一種，但是通常推薦先使用普伐他汀或氟伐他汀。
▎與食物之間的相互作用
葡萄柚汁會抑制CYP3A4，但若每日攝入葡萄柚汁的量小於等於250 mL，或者進食的葡萄柚小於等於半個，一般不太可能增加不良相互作用或肌肉損傷的風險。但是若是大量飲用（>1000 mL/天）則可能會抑制經CYP3A4代謝他汀類藥物的消除，增加不良反應發生的風險。
細節四
他汀類藥物的不良反應
他汀類藥物的不良反應較少發生，其中肌肉不良事件仍然是他汀類藥物的重要副作用。此外，肝功能障礙也是一個大家比較關注的問題。
▎肌肉不良事件
他汀類藥物的肌肉相關不良事件相對少見，肌痛和肌病的發生率為2%-11%，但重度肌壞死和臨床橫紋肌溶解較罕見，發生率分別為0.5%和
不建議常規監測他汀類藥物治療者的血清肌酸激酶（CK）水平，但是可以在他汀類治療開始前，檢測基線血清CK水平用於參照，治療期間應提醒患者注意新發的肌肉疼痛或無力的症狀。
普伐他汀、匹伐他汀和氟伐他汀的肌肉毒性似乎比其他他汀類藥物小得多。因此，如果患者使用其他他汀類藥物時發生他汀類相關肌病（除橫紋肌溶解外），可以在停藥後症狀消退後，就換為這三種他汀。
若患者無法耐受每日的給藥量，可以嘗試隔日或每周1-2次給藥，建議選擇長效他汀類藥物進行隔日給藥。
目前輔酶Q10治療或預防他汀類相關肌病的作用尚不確定。
▎肝功能障礙
研究表明，在接受他汀類藥物治療的患者中，轉移酶水平持續升高的發生率為0.5%-3.0%。這種情況主要發生在治療的頭3個月中，且具有劑量依賴性。
2012年，美國FDA修訂了他汀類藥物的藥品說明書信息，僅推薦在開始應用他汀類藥物治療之前進行肝功能檢查，且僅在有臨床指徵時才重複此檢查。對於接受他汀類藥物治療的患者，沒有必要常規監測肝功能檢查結果。
輕度的肝酶升高小於正常值上限3倍並不是治療的禁忌證，患者可以繼續服用他汀，部分患者升高的谷丙轉氨酶（ALT）可能會自行下降。
如果患者經2次檢查證實，ALT水平升高至正常上限值3倍以上，建議更換為另外一種他汀類藥物（如普伐他汀），降低劑量或者採用隔日治療方案。
目前尚無充分的證據表明不同種類他汀類藥物之間肝毒性的差異性。
細節五
他汀類藥物在特殊人群中的應用
▎腎功能不全
對於嚴重腎功能不全（肌酐清除率
▎肝功能不全
對於心血管風險高的活動性或慢性肝病患者，需要謹慎使用他汀類藥物，因為所有他汀類藥物都在一定程度上由肝臟代謝。目前尚無明確的證據支持哪一種他汀類藥物更安全。
對於因心血管風險高而需要他汀類藥物治療的慢性肝功能不全的患者，建議使用並非大量經肝臟代謝的藥物（如小劑量普伐他汀），根據患者的轉氨酶水平逐漸調整劑量。
失代償性肝硬化及急性肝功能衰竭是他汀類藥物應用禁忌證。
參考文獻
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本文來源：醫學界臨床藥學頻道
本文作者：瓜瓜
責任編輯：董小雯
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【來源：醫學界心血管頻道】
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