哈工大報訊（生命中心/文）近日，哈工大生命科學中心陳政課題組研究揭示了m6A甲基轉移酶METTL3在棕色脂肪組織出生後發育和能量消耗中的重要功能機制，研究成果以《METTL3對小鼠棕色脂肪組織出生後發育和能量消耗至關重要》（METTL3 is essential for postnatal development ofbrown adipose tissue and energy expenditure in mice）為題發表在《自然通訊》（Nature Communications）雜誌上。
能量代謝不平衡可以引起肥胖，而肥胖可以導致2型糖尿病、脂肪肝和心血管疾病等多種疾病。脂肪在能量代謝中起極其重要的作用。脂肪主要分為3類：白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪組織儲存大量甘油三酯，促進肥胖發生；棕色脂肪組織（Brown adipose tissue, BAT）和米色脂肪細胞均表達UCP1等產熱相關基因，可以將脂肪酸氧化，以熱量形式釋放出去。因此增加棕色脂肪組織和米色脂肪細胞能量消耗是緩解肥胖的有效手段之一。研究棕色脂肪發育和米色脂肪產生的分子機制具有重要意義。
小鼠胚胎期BAT有Ucp1 mRNA表達，但是UCP1蛋白表達卻很少或沒有表達，因此胚胎期BAT可能是沒有功能的，這個階段母體可以提供胚胎足夠的體溫維持。小鼠出生後，環境溫度降低（相對於母體），BAT中UCP1蛋白水平迅速增加，BAT重量顯著增加，BAT細胞逐漸成熟。BAT出生後發育成熟的分子機制很不清楚。
陳政課題組首先發現METTL3在BAT中高表達，並且METTL3的表達在小鼠出生後的BAT發育過程中顯著升高，與UCP1的表達模式相似，這提示METTL3可能參與了BAT出生後的發育。為了研究METTL3在小鼠出生後BAT發育中的作用，陳政課題組利用Cre/LoxP系統構建了BAT特異的Mettl3基因敲除小鼠（BKO）。BAT中METTL3蛋白水平在BKO小鼠出生後第五天開始降低，到第30天接近完全敲除，這提示BKO小鼠構建成功，可用於小鼠出生後BAT發育的研究。BKO小鼠出生後第五天就出現BAT變大變白的表型，這是目前為止觀察到的最早發生異常且最明顯的表型，這提示METTL3對BAT出生後發育至關重要。BKO小鼠能量消耗受損，對4度冷刺激更為敏感。在高脂飼料餵養情況下，跟對照小鼠比，BKO小鼠能量消耗少，體重增加更多，BKO小鼠更容易出現肥胖和代謝綜合症。BKO小鼠BAT中BAT相關基因均下調，而炎症和骨骼肌相關基因均上調，這提示在小鼠出生後的BAT發育過程中也存在棕色脂肪細胞和骨骼肌細胞之間的轉化，而且METTL3缺失可以促進棕色脂肪細胞到骨骼肌細胞轉化。分子機制方面，BAT特異敲除Mettl3降低了Prdm16、Pparg和Ucp1 mRNA m6A修飾，同時也降低了它們的表達。這些數據說明METTL3對Prdm16、Pparg和Ucp1 mRNA m6A修飾和表達起重要作用，提示METTL3通過調節Prdm16、Pparg和Ucp1表達調控了小鼠出生後BAT的發育和成熟。該成果為針對BAT能量消耗治療肥胖提供了新的藥物靶點。
哈工大生命科學中心博士生王玉琴為該論文的第一作者，陳政研究員為本論文通訊作者，陳政課題組博士後李新志，學生高銘、祝富星、楊瑩、閆秋鑫、賈琳娜和廣東省微生物研究所謝黎煒研究員參與本課題研究。本課題受到國家自然科學基金委和和哈工大「雙一流」經費的資助。
文章連結：https://www.nature.com/articles/s41467-020-15488-2