陳根：疫情防控持久戰，還未落幕

文/陳根

疫情的大流行已經影響了全球的數百萬人，儘管疫情在我國已經得到控制，但歐洲特別是美國病情依舊在蔓延，新冠的流行會不會成為未來新常態目前尚不可知。

新冠病毒的全球蔓延引發了科學界前所未有的努力，了解新冠病毒病理生理學的生物學基礎，從對新冠病毒的臨床研究到治療策略探索。新冠病毒也與SARS和中東呼吸症候群冠狀病毒密切相關，SARS和中東呼吸症候群分別在2003年和2012年引起局部爆發和人畜共患病。

雖然新冠病毒不像SARS或中東呼吸症候群那樣致命，但目前這一流行病的快速蔓延也給世界各地的公共衛生和醫療系統帶來了巨大的壓力和災難性的後果。根據medRxiv的醫療報告，只要大眾對疫情有足夠的了解，就算沒有公共防控舉措，確診人數也會比基準線少20%。

也就是說，大眾對於新冠的了解程度對疫情的防控會產生顯著影響，依據建模，在個體具有防控意識的情況下，將大量減少確診人數。基於此，建立對新冠病毒的免疫學的基礎了解或許能幫助我們在後疫情時代採取更恰當的措施。

  

新冠病毒的免疫逃離

先天免疫感應是抗病毒防禦的第一道防線，對病毒的免疫至關重要。但到目前為止，醫學界對新冠病毒（SARS-CoV-2）先天免疫感應的理解仍極其有限。然而，考慮到冠狀病毒（CoVs）之間的共享序列同源性和天然免疫信號的保守機制，涉及新冠病毒的病毒宿主相互作用可能會重述許多涉及其他冠狀病毒的病毒宿主相互作用。

一般而言，在RNA病毒如新冠病毒的情況下，先天免疫感應是通過病毒單鏈RNA(SSRNA)和雙鏈RNA(DSRNA)，並藉助胞漿RIG-1樣受體(LRs)和胞外和內體Tollike受體(TLRs)參與模式識別受體(PRRs)啟動的。

在PRR激活後，下遊信號級聯觸發細胞因子的分泌。其中，l/lll型幹擾素(IFNs)被認為是抗病毒防禦最重要的。但其他細胞因子，如促炎性腫瘤壞死因子α(TNF-a)和白細胞介素-1(IL-1)、IL-6和IL-18也被釋放。它們共同誘導靶細胞中的抗病毒程序，增強適應性免疫反應。如果出現早期和適當的局部反應，IFN-I可以有效地限制冠狀病毒感染。早期證據表明，新冠病毒在體外對IFN-I/III預處理敏感，可能比SARS更敏感。

 病毒與人類的對抗像是一場無窮盡的戰爭，由於這些細胞因子是病毒感染的主要屏障，冠狀病毒已經進化出幾種抑制IFN-I誘導和信號傳遞的機制。許多研究表明，SARS在體外和體內抑制IFN的釋放，而新冠病毒可能達到類似的效果。這是由於感染細胞系、原代支氣管細胞和Ferret模型缺乏健壯的l/ll型IFN信號。

事實上，與輕度或中度病例相比，重度新冠患者的IFN-I徵明顯受損。通常情況下，冠狀病毒有多種逃避機制，病毒因子拮抗從PRR傳感和細胞因子分泌到IFN信號轉導的每一步。冠狀病毒介導的天然免疫拮抗始於逃避PRR傳感，最後啟動了對宿主轉錄和翻譯的一般抑制，從而限制了非特異性的抗病毒防禦。

  

簡單來說，致病性冠狀病毒為逃避免疫傳感而開發的策略是多樣性的，特別是IFN-I通路，研究表明IFN-I響應失調在新冠病毒致病性中起著關鍵作用。而清楚了解抗病毒和炎症天然免疫程序之間的微妙關係，或許會對未來開發有效的生物標誌物和治療新冠肺炎產生積極作用。

從免疫逃離到免疫對抗

當病毒進入到與人體特異性免疫對抗的過程時，T細胞就起了重要作用：輔助T細胞會刺激B細胞和其他免疫細胞發揮作用，而殺手T細胞則靶向並摧毀受感染的細胞。

而T細胞的作用與疫苗的研發息息相關。

疫苗是接種後能使機體對相應疾病產生免疫力的一類生物製劑的統稱，可以理解為病原體的替身，可以提供給免疫系統一次演習的機會。當免疫系統記住了這次演習，並且通過替身充分地了解了病原體本身的特點。在真正遇到病原體時，免疫系統就可以直接產生特異的抗體或免疫細胞清除病原體，保護人體。

免疫系統有固有免疫（非特異性免疫）和適應性免疫（特異性免疫）兩大類能力。固有免疫是人體抵禦病原體入侵的第一道防線，是長期進化中逐漸形成的，早期清除侵入的病原體；適應性免疫則是免疫系統經過一次病原體刺激後，記住了病原體的特點，可以有針對性的產生特異性抗體（體液免疫）和記憶性T細胞（細胞免疫）。前者能直接攻擊病原體，後者是針對被感染的細胞。

病毒進入體內時，我們可以通俗地理解它們的作用：固有免疫會先上前線，識別被感染的細胞，破壞掉病毒複製的溫床，從而阻止病毒在體內繁殖，並同時向免疫系統提交病毒的特點。

數天後，接收了病毒特點的免疫系統產生特異性免疫，後者開始起作用。特異性抗體在病毒進入細胞之前中和掉病毒的結合能力；特異性T細胞特定識別並攻擊被感染的細胞，比固有免疫更加高效和精準。

特異性免疫能否快速清除病毒取決於產生的抗體滴度以及激活的T細胞數量及它們的特異性。通俗來說，就是產生得多不多，是不是非常精準地識別並攻擊病毒／病毒感染的細胞。因而，新冠病毒進入體內能否產生足夠強效的抗體，T細胞將影響疫苗的效果。

  

 但正如前述，病毒與人類的對抗像是一場無窮盡的戰爭。致病性冠狀病毒為逃避免疫傳感而開發的策略的多樣性導致科學家們不得不對其進行更深入的研究，以對抗病毒的危害。

近日，國際學術期刊《Cell》的一篇新研究中，來自美國拉霍亞過敏和免疫學研究所的研究團隊發現，受感染的人體內含有針對新冠病毒的T細胞，可能有助於他們康復。而且，在一些從未被感染過的個體中，也檢測到具有這些細胞防禦能力，很可能是因為他們以前感染過其他冠狀病毒。

在這項新研究中，美國拉霍亞過敏和免疫學研究所的免疫學家Shane Crotty和Alessandro Sette領導的研究團隊，利用生物訊息學工具，預測了哪些病毒蛋白片段會引起最強大的T細胞反應。隨後，他們將10名輕度新冠肺炎康復患者的免疫細胞，暴露在這些病毒片段中。

結果發現，所有患者均攜帶識別新冠病毒棘狀蛋白（S蛋白）的輔助T細胞。S蛋白就像一把鑰匙，而細胞上的ACE2受體則像一把鎖，鑰匙打開了鎖，使病毒侵入人體細胞。他們還帶有與其他新冠病毒蛋白反應的輔助性T細胞，研究團隊在70%的受試者中檢測到了病毒特異性T殺傷細胞。

儘管這些研究沒有闡明清除新冠病毒感染的人能否在未來抵禦病毒，但它證實了T細胞對病毒的強大反應。這預示著長期保護性免疫的發展，而這些發現也將幫助研究人員開發出更好的疫苗。