腦膠質瘤是指起源於神經膠質細胞的腫瘤,是最常見的原發性顱內腫瘤之一。其中膠質母細胞瘤(GBM)的發病率最高,佔全部膠質瘤的一半,年發病率約為3.20/10萬。GBM主要影響年齡>50歲的成年人,男性發病率高於女性。從臨床表現來看,GBM通常病情兇險且複雜。這類腫瘤生長迅速,並具有高度侵襲性,常累及生存所必需的腦組織部分。腫瘤細胞浸潤入正常腦組織,極難實現完整的手術切除,且術後易復發。組織學分析發現,這類腫瘤存在高度的異質性和複雜性。
在過去50年間,GBM的治療策略發生了一系列演變,從上世紀60年代以單純手術治療為主,發展至目前以術後放療聯合替莫唑胺(TMZ)同步並輔助化療(Stupp方案)為新診斷GBM患者的標準治療方案。 雖然治療策略上有所進展,但在過去30年間,新診斷GBM患者的生存改善並無突破。幾乎所有的GBM患者在一線治療後都會復發,復發時疾病狀態往往發生顯著的臨床變化,包括神經症狀和體徵的不斷惡化,大多數復發性GBM患者的預期壽命不足1年。復發性GBM的治療選擇包括再次行手術、放療以及輔助系統治療,包括細胞毒化療、血管生成抑制劑和免疫治療,但目前尚無針對復發性GBM的標準治療方法。手術在復發性GBM患者中的作用有限,僅適用於局部復發的患者。臨床數據證實化療藥物治療復發性GBM的效果也很有限。
靶向治療是在分子水平上,應用針對明確的生物標誌物設計的藥物,瞄準和殺傷腫瘤細胞。這種治療方式是識別是否存在某種疾病特定的控制腫瘤生長的基因、基因譜或蛋白,以此確定針對特異性靶點的一種治療方法。在膠質瘤綜合治療過程中,分子靶向治療是臨床研究的熱點。這些分子靶向通路主要涉及腫瘤細胞的生長、抗凋亡、促侵襲等重要的生物行為。通過研究證實分子通路中與腫瘤進展有關的核心基因,進而設計對應的靶向抑制分子藥物,是實現抗腫瘤的有效方法。目前,被應用的分子通路主要包括:P13K/AKT/mTOR,RAS/MAPK,Notch,Rb和脫乙醯化等。用的分子靶向藥物有血管內皮生長因子(VEGF)抑制劑(貝伐單抗)、酪氨酸激酶抑制劑、細胞表面受體抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑等。本文著重介紹貝伐單抗的近年來的臨床中的治療情況。
一、貝伐單抗靶向治療膠質瘤機制
貝伐珠單抗是一種重組人源化免疫球蛋白G1(IgG1)單克隆抗體,可結合VEGF-A抑制其與VEGF受體-2(VEGFR-2)結合,繼而抑制VEGF的生物學作用,包括影響血管的滲透性、增生以及內皮細胞遷移與存活,達到抑制腫瘤血管生成、生長以及轉移的效果。GBM組織學來看是一種血管源性腫瘤,以壞死和微血管增生為特徵,新生血管生成是GBM生長及預後不良的關鍵因素。因此,抑制新生血管生成作為GBM的一個重要的潛在治療靶點而逐漸受到研究者關注。
研究發現,GBM患者腦脊液中的VEGF水平相比較低級別膠質瘤患者明顯升高,而且GBM患者術後瘤床殘腔內的VEGF水平也明顯高於間變性星形細胞瘤或健康對照者。體外研究表明,通過病毒介導的針對內源性VEGF的反義方法能夠抑制人膠質瘤生長。 貝伐單抗能夠特異性地與VEGF結合(主要與VFGF—A結合),減弱或阻止VEGF與血管內皮細胞表面的VEGFR一1、VEGFR-2結合,並阻斷VEGFR介導的下遊信號轉導通路,抑制其生物學活性,減少腫瘤新生血管的形成,使腫瘤生長受限。此外,VEGF誘導生成的腫瘤血管存在結構和功能的異常,血管滲透性增加,組織間壓力增高,影響抗腫瘤藥物到達腫瘤組織,導致放化療的療效降低。而貝伐單抗可使腫瘤血管正常化,改善血管通透性,增加腫瘤組織有效藥物濃度,發揮其抗腫瘤作用。國外大型機構做的貝伐單抗治療GBM的臨床研究如下,為膠質瘤的綜合治療提供了較多思路。
國外貝伐單抗臨床試驗進展
二、新診斷GBM使用貝伐單抗治療的關鍵研究臨床結果
一線治療後一旦出現疾病進展,絕大部分GBM患者預後較差,且有相當比例(40%)的患者因無法生存至接受二線治療或不符合二線治療條件而未接受後續治療。因此提高一線治療的獲益對於改善GBM患者預後至為關鍵。相對較早期的多項Ⅱ期研究為含貝伐珠單抗方案用於GBM一線治療的效果提供了證據支持,其後開展的兩項Ⅲ期研究(AVAglio和RTOG0825)進一步評價了貝伐珠單抗用於新診斷GBM患者一線治療的臨床獲益。AVAglio研究和RTOG0825研究均為前瞻性、雙盲、安慰劑對照的隨機臨床臨床研究,主要終點都是OS和PFS。從PFS結果來看,兩項研究均顯示新診斷GBM患者使用含貝伐珠單抗治療方案可達到有統計學意義或接近統計學意義的PFS獲益:AVAglio研究中貝伐珠單抗組的中位PFS為10.6個月,安慰劑組為6.2個月,HR 0.64,P<0.001; RTOG0825研究中貝伐珠單抗組的PFS為10.7個月,安慰劑組為7.3個月(HR 0.79,P=0.007,預設的顯著性閾值為0.004)。但這兩項研究均未顯示出貝伐珠單抗用於新診斷GBM患者可達到顯著的OS獲益。雖然從生存數據來看,一線治療中使用貝伐珠單抗並未明顯延長新診斷GBM患者的存活時間。但AVAglio研究的縱向分析結果顯示,貝伐珠單抗治療可改善GBM患者的生活質量,由此凸顯了貝伐珠單抗治療延長新診斷GBM患者無疾病進展時間的價值。對AVAglio研究的無疾病進展期間HRQoL進行評估後發現,標準方案加用貝伐珠單抗治療可延長新診斷GBM患者HRQoL穩定或改善的時間。基於總體健康狀況量表分析發現,貝伐珠單抗治療可明顯改善無惡化生存時間(P<0.001),並延緩至疾病惡化時間(P=0.0041)。AVAglio研究還發現,標準方案加用貝伐珠單抗可改善新診斷患者日常生活活動能力的功能獨立性,PFS期間Karnofsky體能狀態(KPS)評分≥70的中位持續時間在貝伐珠單抗組為9個月,安慰劑組僅為6個月。此外,一線加用貝伐珠單抗治療可減少患者對糖皮質激素的需求。數據顯示,在AVAglio研究的無疾病進展期間,貝伐珠單抗組基線時接受糖皮質激素治療患者停用激素治療的比例為66%,安慰劑組為47%;基線時未接受糖皮質激素治療的患者至開始激素治療的時間在貝伐珠單抗組為12.3個月,明顯長於安慰劑組的3.7個月,P=0.0018。RTOG 0825研究則發現,相比安慰劑組,貝伐珠單抗治療對無進展治療期間的患者生活治療無明顯影響。線性模型顯示,與安慰劑組相比,貝伐珠單抗組至神經認知功能下降的時間無明顯差異。針對復發性GBM的BRAIN研究和BELOB研究也觀察到了類似的結果。因此綜合來看,貝伐珠單抗用於新診斷GBM患者一線治療有一定臨床獲益。貝伐珠單抗顯著延長了確診後至首次疾病進展的時間,GBM疾病進展延遲出現與患者臨床獲益的關鍵指標如HRQoL和KPS保持穩定或改善強烈相關。也就是說,在腫瘤復發前延長疾病控制時間對儘可能長時間地保護GBM患者的生活質量,降低家庭和社會陪護負擔至關重要。
三、復發性GBM使用貝伐單抗治療臨床效果
2005年,Stark Vance首次報告了貝伐珠單抗用於復發性GBM的臨床試驗結果。這項包括了21例復發性GBM患者的Ⅰ期臨床研究顯示,貝伐珠單抗聯合伊立替康方案用於這一人群的安全性良好,療效可靠,緩解率42%,6個月無進展生存率改善(從30%提高至46%)。2009年5月,基於兩項Ⅱ期臨床研究(AVF3708g和NCI 06-C-0064E)結果,貝伐珠單抗通過了美國FDA的加速審批,單藥用於既往治療失敗的復發性GBM患者。AVF3708g(BRAIN研究)是一項多中心、開放性、非比較性的隨機對照Ⅱ期臨床研究。 研究納入了167例既往接受過放療或TMZ治療的復發性GBM患者,受試者隨機分配接受貝伐珠單抗單藥或貝伐珠單抗聯合伊立替康治療,治療持續至出現疾病進展或無法耐受的毒副反應,貝伐珠單抗單藥組患者可交叉至聯合治療組。這項研究的主要終點是6個月PFS和客觀緩解率(ORR,由盲態獨立評審機構評估);次要終點包括PFS、總生存(OS)和緩解持續時間(DoR)。值得注意的是,這項研究是非比較性的,研究者將兩個試驗組的數據與假設的歷史對照組和其他GBM挽救性治療數據進行了對比。結果顯示,相比歷史對照組,貝伐珠單抗單藥治療就可達到有臨床意義的獲益:貝伐珠單抗單藥組的6個月PFS為42.6%,明顯高於歷史對照組的15%,P<0.0001;貝伐珠單抗單藥治療的ORR為28.2%,而歷史對照組的ORR僅為5%,P<0.0001。貝伐珠單抗單藥治療的中位緩解持續時間為5.6個月。NCI 06-C-0064E是一項單臂單中心Ⅱ期研究。48例既往接受過重度治療的患者接受貝伐珠單抗單藥治療,疾病進展後則加用伊立替康。結果顯示,貝伐珠單抗單藥治療的6個月PFS率達到29%,6個月OS率為57%,中位OS為31周。 近5年發表的多項貝伐珠單抗治療復發性GBM的隨機對照研究主要評價了貝伐珠單抗聯合細胞毒藥物用於復發性GBM患者的治療結局。2014年發表的BELOB研究旨在評估貝伐珠單抗單藥、洛莫司汀(LOM)單藥和貝伐珠單抗聯合LOM治療復發性GBM患者的療效和安全性。這項Ⅱ期隨機對照研究納入了153例接受放療或TMZ治療後首次出現復發的GBM患者。結果顯示,貝伐珠單抗聯合LOM治療相比兩個單藥治療組,PFS(9個月PFS:BEV+LOM 63% vs BEV 38% vs LOM 43%)和OS(12個月OS BEV+LOM 48% vs BEV 26% vs LOM 30%)均改善,且無預計外的安全性事件發生。
四、貝伐單抗聯合替莫唑胺並不能延長II/III級膠質瘤患者的PFS
基於這些數據,研究者認為值得進一步開展研究來證實該研究的結果,而不必一味追求單藥治療。由此促成了EORTC 26101(MO22968)Ⅲ期隨機對照研究的開展,該研究納入437例復發性GBM患者,以2 : 1隨機分配進入LOM聯合貝伐珠單抗組或LOM單藥組,主要研究終點是OS。結果顯示,相比LOM單藥治療,聯合貝伐珠單抗方案組的PFS延長了2.7個月(LOM單藥1.5個月 vs BEV+LOM 4.2個月,P<0.001),ORR也明顯提高(LOM 14% vs BEV+LOM 41.5%,P<0.0001)。但遺憾的是,貝伐珠單抗聯合治療方案並未獲得明顯的OS獲益。因此,未來的挑戰在於確定哪些患者可從這種治療中獲益。 貝伐珠單抗常用於治療復發性WHO II和III級的膠質瘤,但缺乏隨機臨床研究證實其療效,近期Lancet Oncolgy雜誌發表一項研究,為進一步確認貝伐珠單抗的治療療效,研究者進行了一項II期隨機對照研究,評估貝伐珠單抗聯合替莫唑胺治療首次復發的未攜帶1p/19q 缺失的II或III級膠質瘤患者的療效和安全性。研究結果顯示在未攜帶1p/19q缺失的WHO II和III級復發性膠質瘤患者中,替莫唑胺聯合貝伐珠單抗並不能改善患者的生存期和生活質量。後續關於1p/19q完整的II或III級腦膠質瘤患者的研究,應該進一步區分IDH突變狀態。
五、貝伐單抗「八大副作用」及處理
由於貝伐單抗主要是作用於新生血管,也易抑制正常新生血管的形成,會導致一些不良反應。其中發生頻率最高的包括高血壓(發生率高達42.1%,高血壓危象的發生率可達1.0%,一般可通過口服抗高血壓來進行有效控制)。發生率較高的不良反應包括:高血壓、疲勞乏力、腹瀉腹痛(如下表)。
而嚴重的不良反應則包括胃腸道穿孔、手術傷口開裂,傷口癒合併發症、重度或致死性出血、血栓栓塞、尿蛋白增高、超敏反應、輸液反應、中性粒細胞減少症、感染概率增加等。臨床上值得關注。故而應用貝伐單抗治療的患者在短期內(1個月)不宜再次手術治療,以免影響手術癒合。
六、膠質瘤的治療策略
膠質瘤根據病理分級不同,治療策略是不同的,膠質瘤的治療均是以手術治療為主要、首要原則,根據病理及分子等檢測結果選擇放化療甚至靶向治療,良性膠質瘤的化療靶向治療是相對有爭議的,或需要根據危險因素如年齡、腫瘤增殖速度、手術切除程度等綜合分析。要注意的是,膠質瘤的預後兩個關鍵指標:生存期及無進展生存期,只有早發現早治療及規範良好的治療策略才是預後的最佳保證。