開啟2019最新盤點
不知不覺中，2019年立秋已過，感慨時光飛逝！在白駒過隙的不經意間，癌症靶向治療及免疫治療領域取得了長足的進展。作為新藥研發大國的美國不僅有新藥獲批，也在已獲批的靶向藥及免疫治療藥物擴展新適應症上下足了功夫。
中國，在癌症免疫治療及靶向治療方面取得的成績就更加突出了，不僅有國產的新藥問世，而進口靶向藥進入醫保的步伐也在策馬揚鞭中。靶向藥獲批及進入醫保的速度越來越快，我國自主研發的靶向藥也在臨床獲得了較好的療效。未來一定會有更多的靶向藥物進入中國市場，為癌症患者提供一種嶄新的治療選擇。
如今，化療已經不再是癌症治療的首選方式。例如，發病率最高的肺癌和乳腺癌，多數醫生都會建議進行一項基因檢測，篩選是否有靶向藥可用，評估免疫治療是否能夠獲益，靶向治療與免疫治療已經成為21世紀癌症治療的新模式！
現在國內外獲批的靶向藥物和免疫治療藥物有很多，Vicki按照作用靶點將國內外已上市或者重點在研的靶向藥歸為以下的這幾類，供大家參考，希望能給您帶來一些指導價值（400-626-9916）。
PD-1抑制劑
PD-1（程序性死亡受體-1）主要在激活的T細胞和B細胞中表達，功能是抑制細胞的激活，這是免疫系統的一種正常的自穩機制，因為過度的T/B細胞激活會引起自身免疫病，所以PD-1是我們人體的一道護身符。
但是，腫瘤微環境會誘導浸潤的T細胞高表達PD-1分子，腫瘤細胞會高表達PD-1的配體PD-L1和PD-L2，導致腫瘤微環境中PD-1通路持續激活，T細胞功能被抑制，無法殺傷腫瘤細胞。
PD-1抑制劑是一種通過基因工程改造的人源化單克隆抗體，靶向細胞表面的PD-1，可以阻止免疫細胞表面的PD-1與腫瘤細胞表面的PD-L1或PD-L2的結合，解除免疫抑制，恢復免疫功能進而殺傷腫瘤。
目前，國內外共上市6種PD-1抑制劑，其中國內企業生產的共有3種。
PD-L1抑制劑
PD-1可表達在T細胞表面，而PD-L1在多種腫瘤細胞中均有上調表達，它與 T細胞上的PD-1結合，抑制 T細胞增殖和活化，使T細胞處於失活狀態，最終誘導免疫逃逸。
PD-L1抑制劑與腫瘤細胞表面的PD-L1結合，可阻斷PD-L1和PD-1結合，解除免疫限制功能的T細胞可以對腫瘤細胞識別，激活其攻擊和殺傷功能，通過調動人體自身的免疫功能實現抗腫瘤作用。
CTLA-4抑制劑
CTLA4或CTLA-4（細胞毒性T淋巴細胞抗原4），也稱為CD152（分化簇 152），是一種蛋白受體，其作為免疫檢查點起作用並下調免疫應答。CTLA4是免疫球蛋白超家族的成員，其由活化的T細胞表達並將抑制信號傳遞給T細胞，可以抑制免疫細胞殺傷腫瘤。
目前獲批的CTLA-4抑制劑僅有伊匹單抗，是一種重組人類單克隆抗體，它與細胞毒性T淋巴細胞抗原(CTLA-4)結合，阻斷CTLA-4與配體的相互作用，恢復T細胞對腫瘤的殺傷作用。而伊匹單抗通常與納武單抗聯用。
以上幾類藥物屬於免疫檢查點抑制劑，但是也有對應的生物標記物預測治療效果。目前，PD-L1、MSI和TMB被廣泛使用。
抗血管生成靶向藥
除上述免疫檢查點抑制劑外，還有另外一類單抗抗癌藥，屬於抑制腫瘤血管生成的藥物。但是，這類藥物針對的是腫瘤細胞表面的單個靶點。例如，帕尼單抗和西妥昔單抗靶向於表皮生長因子受體EGFR；貝伐單抗和雷莫蘆單抗是一種人血管內皮生長因子受體的拮抗劑。
靶向EGFR
EGFR（表皮生長因子受體）是一種具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，通路活化後影響細胞的增殖、分化、信號的傳導、血管的形成、細胞凋亡的抑制等誘導癌症發生。通常發生於肺癌，大約有 15% 的白種人和 30-50% 的亞洲人中有 EGFR 基因突變。無吸菸史者，比例高達 50-60%。
EGFR基因的常見突變位點發生在18、19、20和21號外顯子上，其中19號外顯子19缺失突變（19del）約佔45%，21號外顯子的L858R點突變佔40%，這兩種突變被稱為常見突變（敏感突變）。
其他的突變EGFR（G719X、S768I、L861Q）等被稱為罕見突變，T790M突變是一、二代靶向藥耐藥後經常發生的突變類型。
非小細胞肺癌的EGFR靶向藥
靶向ALK
該基因最早發現於間變性大細胞淋巴瘤，因此得名ALK（間變性大細胞淋巴瘤激酶)基因，ALK基因可激活多個細胞內信號通路，從而參與調節細胞生長、轉化以及抗細胞凋亡的過程。ALK基因常見的致病性突變為基因重排，EML4-ALK是主要的融合形式。
ALK基因融合在非小細胞肺癌患者亞群中常出現，佔比5%，ALK突變被稱為「鑽石突變」，可用的靶向藥卻很多，顯著增加了治療機會。
非小細胞肺癌的ALK靶向藥
靶向ROS1
ROS1為原癌基因，屬於酪氨酸激酶胰島素受體的家族成員之一，在多種腫瘤細胞系中高度表達。ROS1可激活與細胞分化、增殖、生長及存活相關的信號通路，當ROS1基因與其他的基因發生融合，即通常意義上的「突變」，就會造成一個新的基因，這個基因能夠驅動腫瘤的發生。
克唑替尼是目前唯一已經獲批用於ROS1重排的靶向藥物，用於非小細胞肺癌。2016年美國獲批，2017年中國獲批。2019版的CSCO指南中，ROS1融合基因陽性Ⅳ期NSCLC一線治療中，克唑替尼獲得了Ⅰ級推薦。
另外，不限癌種的靶向藥恩曲替尼也能靶向ROS1，目前正在日本接受審查，作為ROS1融合陽性非小細胞肺癌的潛在治療方法。
非小細胞肺癌ALK靶向藥
靶向MET
MET是一種原癌基因，也是多種癌症的驅動基因之一，一般不與EGFR、KRAS、ALK等肺癌其他突變共存。MET基因的突變類型有3種，分別是MET第14外顯子跳躍突變（1%-3%）、MET原發擴增（1-5%）以及罕見的MET融合突變（＜1%）。目前在NCCN指南中，MET靶點被列為克唑替尼的潛在靶標。
非小細胞肺癌MET靶向藥
靶向KRAS
KRAS是人體中發現的第一個致癌基因，但發現至今近40年，卻一直沒有有效藥物，因此曾被稱為「不可成藥」的基因突變。
KRAS突變一直是癌症患者的魔咒，非小細胞肺癌檢出率13%，結直腸癌為佔了3%，在全部癌種中檢出率為（1-3%），至今無靶向藥獲批。如果結直腸癌檢出KRAS基因突變，要禁止使用西妥昔單抗和帕尼單抗。
在2019年ACSO大會上，一個代號為AMG 510的靶向藥吸引了眾多關注，可特異性、不可逆地抑制KRAS G12C突變。對抗KRAS G12C陽性晚期非小細胞肺癌患者的有效率達到50％，在10名可評估的NSCLC患者中，5名患者發生部分應答，疾病控制率更是高達為100%。
靶向RET
RET是個原癌基因，與人類多種腫瘤的發生密切相關。RET融合在非小細胞肺癌中的發生率為1-2%，與其他肺癌常見突變（如ALK、RAS或EGFR）不同，RET突變患者未從靶向治療中獲益。通常只有選擇化療，如果病人的病情惡化，選擇的方法就不多了。
2018年9月6日，FDA授予在研藥物LOXO-292突破性療法認定，用於治攜帶RET突變的非小細胞肺腺癌（NSCLC）與甲狀腺髓樣癌（MTC）患者。
2019年ASCO大會公布了RET抑制劑BLU-667治療初治或經治RET融合晚期非小細胞肺癌患者的療效，48例患者的疾病控制率為96％，其中許多患者的反應持續時間較長。
此外，也可以選擇多激酶抑制劑如凡德他尼、卡博替尼與侖伐替尼等治療，但並未有任何針對RET的靶向藥正式獲批。
靶向HER2
人表皮生長因子受體2（Her-2）屬於ERBB受體酪氨酸激酶家族一員。該家族有4位成員，分別是ERBB1、ERBB2、ERBB3和ERBB4。其中ERBB1就是我們熟知的EGFR；ERBB2，就是Her-2。
HER2基因突變是乳腺癌和胃癌常見的致癌驅動基因，還可見於其他腫瘤，包括肺癌、卵巢癌、膀胱癌、唾液腺腫瘤、子宮內膜癌、胰腺癌等。
乳腺癌、胃癌HER2靶向藥
靶向BRCA
乳腺癌易感基因(BRCA)是重要的抑癌基因，包括BRCA1和BRCA2。BRCA1/2基因是評估乳腺癌、卵巢癌和其他相關癌症發病風險的重要生物標誌物，也是影響患者個體化治療方案選擇的生物標誌物，所以BRCA檢測具有重要的臨床意義。
研究顯示，有BRCA1基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%～85%和15%～45%，有BRCA2基因突變者，患乳腺癌和卵巢癌的風險分別是50%～85%和10%～20%。BRCA基因突變的乳腺癌和卵巢癌患者可以採用PARP抑制劑進行治療。另外，PARP抑制劑在小細胞肺癌和胰腺癌治療中也取得了較好的臨床結果。
卵巢癌、乳腺癌BRCA靶向藥
靶向CDK4/6
CDK4/6抑制劑是近j幾年裡冉冉升起的抗癌「神藥」，正在迅速改變激素受體(HR)陽性人表皮生長因子受體2(HER2)陰性(HR +、HER2-)晚期乳腺癌的治療格局。
周期蛋白依賴性激酶4/6是一類絲/蘇氨酸激酶，與細胞周期素D結合，調節細胞由G1期向S期轉換。在很多腫瘤中，都存在「cyclinD-CDK4/6-INK4-Rb通路」異常。這條通路的改變，加速了G1期進程，使得腫瘤細胞增殖加快而獲得生存優勢。因此，對其幹預成為一種治療策略，CDK4/6也因此成為抗腫瘤的靶點之一。
目前，CDK4/6抑制劑主要在乳腺癌治療中取得了突破性進展，也獲批了多種藥物。
乳腺癌CDK4/6靶向藥
靶向BRAF
BRAF 是人類最重要的原癌基因之一, 大約8% 的人類腫瘤發生BRAF 突變。其在黑色素瘤、甲狀腺癌、結直腸癌和NSCLC中的突變率不一，BRAF 絕大部分突變形式為BRAFV600E 突變。該突變導致下遊MEK-ERK 信號通路持續激活, 對腫瘤的生長增殖和侵襲轉移至關重要, 是抗黑色素瘤等V600E 突變腫瘤的有效作用靶標之一。
目前已發現兩大類BRAF 抑制劑,一類是廣譜的RAF 激酶抑制劑, 對RAF 各亞型、其他激酶如KIT、血管內皮生長因子受體 (VEGFR) 等也有抑制。主要為索拉菲尼 (sorafenib)為代表的多靶點激酶抑制劑。另一類是BRAFV600E 抑制劑, 對BRAF尤其是BRAFV600E 有很高的抑制活性, 目前上市的有威羅菲尼和達拉非尼等。
黑色素瘤BRAF靶向藥
靶向NTRK
雖然NTRK基因融合是一個廣譜的癌症驅動基因，在幾乎所有癌症中都有表達，但又是非常罕見的，僅在
TRK融合蛋白是NTRK融合基因異常表達的產物，將處於持續活躍狀態，引發永久性的信號級聯反應，驅動TRK融合腫瘤的擴散和生長。NTRK融合癌可以發生在人體的任何部位，可以出現在所有實體腫瘤中。雖然出現概率較低，但是一經檢測到融合突變，靶向治療有效率非常高。
靶向NTRK——全部實體瘤
多靶點藥物
以上我們介紹的很多靶向藥都是針對單個靶點的抗癌藥物，而另外一種被廣受好評的是針對多個靶點的，好處就是能夠抑制多條信號通路，有多個抗腫瘤途徑。多靶點藥物治療，可使藥物同時作用於多個靶點，對各靶點的作用可以產生協同效應，增強抗腫瘤效果。
最為熟知的就是索拉菲尼，它是第一個用於腫瘤治療的多靶點激酶抑制劑，能抑制RAF-1、B-RAF的絲氨酸/蘇氨酸激酶活性，同時可以抑制VEGFR-2、VEGFR-3、PDGF-β、KTI、FLT-3等多種受體的酪氨酸激酶活性，因此具有雙重抗腫瘤作用。
隨著多靶點藥物發現技術的不斷成熟，已經有越來越多的多靶點藥物進入臨床應用，治療多種不同的癌症。
溫馨提醒
讀到最後的您，一定已經發現，許多國內藥企的靶向藥及免疫治療藥物也紛紛上市，並且也有很多昂貴的靶向藥進入醫保或者有贈藥政策。受惠於國家利好政策，癌症不再可怕！
我們期待更多藥物為腫瘤患者帶來新的治療選擇，也相信隨著醫學研究的日益進步，假以時日，癌症真的可以成為一種慢性病，實現「帶瘤生存」的日子不再遙遠！
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