反覆發熱、肺炎不好,原因竟然是……

治療了2個月，病情可好轉，但反覆，實在令人琢磨不透。

編者按

「小兒科，大病例」是醫學界兒科頻道推出的全新病例學習模式，以嚴密的醫學邏輯思維，對病例進行層層剖析、刨根究底，帶你逐漸接近疾病背後的「真兇」。每一層分析到了轉折點，通過提出一個問題讓讀者解答，然後再進入下一層次的推理和思辨。通過這種「問題導向模式」的病例學習，讓讀者零距離接近臨床實例，讓讀者養成「學院派」臨床思維，相信將對臨床大有裨益。

溫馨提示：全文約6600字，閱讀需要15分鐘

我這人有個壞習慣，對於有疑問的知識點或疑難病例，如果始終沒有得到解決，就會一直記在腦海，想起來的時候就翻翻資料，直到解決為止。上半年，醫院有個疑難病例討論引起我的興趣（我院每個月組織一次全院病例大討論，都是經典疑難病例，每次都能學到很多東西，這個制度很好，點讚哈~）。

這個病例很有意思，雖然事先寫好的發言稿就已經猜中結局，但是並非我高明，而是所提供的病例資料已經足夠詳盡。而事實上，這個病例一直按照反覆發熱和肺炎治療，漏掉了重要的體格檢查資料。這驗證了筆者經常提的那句話，「重查體，明察秋毫，方能洞察真相」。

鑑於這個病例的體格檢查容易令人漏掉或誤判，我們需要尋找其他疑點，來增加解開真相的機會。但另一方面，影像學特徵是這個病例的重要切入點。正因如此，當時的主持人曾向影像科醫生討教，幫忙分析其中的影像學特徵。遺憾的是，影像科的發言並沒有凸顯該類疾病的影像學特徵及鑑別點，這也恰恰是筆者心中一直存在的困惑。巧了，偶然學習到的知識點，終於可以幫我們解開這個困惑。哈哈！接下來，讓我們一起開始疾病的探索之旅吧。

這是一個2歲半的小女孩，4個月前開始無明顯誘因下出現發熱，以中低熱為主，口服退熱藥體溫可降至正常，沒有其他伴隨症狀，但是一停藥不久就會再次發熱，再吃藥也依然有效，如此反覆。

1.對於慢性發熱，病程超過4周，缺乏其他症狀者，要考慮哪些疾病（ ）

A．特殊感染性疾病

B．腫瘤性疾病

C．風溼免疫性疾病

D．周期熱

發熱時伴有皮疹，皮疹初期以腹部紅色斑丘疹為主，後轉為面部紅色風團樣及斑丘疹，無明顯瘙癢；發熱時皮疹增多，熱退3天後皮疹症狀可減輕。

患兒出生後不久曾有溼疹，就診後，醫生檢查發現其對多種過敏原過敏，包括雞蛋、牛奶、黃豆和塵蟎。所以，醫生很自然認為皮疹可能為過敏性，給予口服抗過敏藥及外用藥等治療後皮疹可以緩解。

但奇怪的是，發熱和皮疹雖然都治療有一定療效，卻經常反覆。

2.皮疹的診斷包括哪些內容？（ ）

A.皮疹範圍和形態

B.出疹順序及演變

C.皮疹與發熱的關係

D.皮疹的伴隨症狀

2個月前出現反覆咳嗽，有痰聲，沒有咳出，仍有發熱，就診於當地醫院，考慮呼吸道感染，給予對症支持治療沒有好轉。後來，發熱和皮疹還沒治好，又出現了呼吸道感染，治療了一個月仍病情反反覆覆。於是到當地大型三甲醫院就診，醫院給予抗生素治療，咳嗽有好轉，發熱反覆，皮疹增多。查肺部CT提示雙肺感染，又治療了一個月，病情反覆。

值得一提的是，家長說，因為間斷治療了幾個月，病情沒有明顯改善，小孩子身體都搞虛了，胃口也變差了。本來主食跟著大人吃，喝點奶粉。近一個月，小朋友不願意吃肉和青菜，喜歡直接喝的東西，所以飲食以配方奶為主，體重也瘦了2斤。

3.患兒胃口變差，不願意吃肉和青菜，喜歡直接喝奶，為何？（ ）

A.長期生病，身體搞虛了

B.發熱、咳嗽、身體不適，會影響胃口

C.挑食

D.肌無力，吸吮費勁

呼吸道感染、肺炎，治療了2個月，病情可好轉，但反覆，實在令人琢磨不透！考慮治療效果欠佳，患兒來到廣州某中心就診，很自然就收治到呼吸科了。

肺炎是呼吸科的常見病，常由細菌、病毒感染所致。查血常規、尿液分析及大便常規大致正常，僅僅血常規白細胞分類中嗜酸性粒細胞稍升高，考慮小朋友曾有溼疹及多種過敏原過敏，可能是過敏體質所致。體液免疫檢查中，IgE升高也支持這種判斷。

與感染相關的指標，如C反應蛋白、降鈣素原、血沉、鐵蛋白、血培養都正常；檢查了常見的呼吸道病毒和細菌、EB病毒、傷寒、副傷寒及結核菌素試驗均正常。

免疫學檢查方面，自身抗體ANA弱陽性，血管炎、體液免疫和淋巴細胞絕對計數大致正常（僅IgE稍高）。

生化檢查中，ALT和AST稍升高，以AST升高更明顯。

4.ALT和AST都升高，提示（ ）

A.只意味著肝功能異常

B.ALT來自細胞質，以ALT升高為主提示來自肝臟

C.AST來自線粒體，以AST升高為主提示肝臟功能損害嚴重

D.AST來自線粒體，以AST升高為主，要注意心肌和骨骼肌來源的可能

影像學檢查方面，胸片提示雙肺斑片模糊影，左肺顯著；進一步行肺部CT檢查提示雙肺紋理粗，雙肺可見散在多發斑片狀陰影，其內可見支氣管充氣，增強掃描輕度強化，邊緣模糊。考慮到肺炎遷延不愈，行支氣管鏡檢查也僅僅提示支氣管內膜炎，未見異物及贅生物堵塞。心彩超也僅提示二尖瓣和三尖瓣輕度反流，無贅生物。

小知識：

支氣管鏡檢查可以在內窺鏡直視下觀察氣管、肺部和分泌物或堵塞物情況，對診斷塑形支氣管、支氣管異物等有重要作用，肺泡灌洗液可以更準確反應肺部病原學情況，具有診斷和治療意義。

總之，上述常規的檢查中除了胸片和CT顯示肺炎之外，似乎沒有更多的提示。

嬰幼兒體格檢查，由於較難取得患兒的配合，經常容易漏掉重要的信息。在一天的查房中，醫生體格檢查偶然發現下肢肌力似乎下降，雖然可以對抗重力收縮，也能抬離床面，但是不能對抗阻力，即III級肌力。

5.肌力下降，需要注意哪些問題（ ）

A.累及哪些肌肉

B.區分近端還是遠端

C.明確肌力下降的發展進程

D.區分是進展性還是突發性

肌無力的原因很多，常見包括感染性、藥物性、中毒性、腫瘤佔位壓迫、神經肌肉病、神經免疫性及遺傳代謝缺陷病等。

感染性，如脊髓灰質炎病毒和EV71病毒等嗜神經病毒，導致神經根炎；

藥物性，如異煙肼可導致周圍神經炎；

中毒性，如山豆根、重金屬、肉鹼等可以造成神經系統損傷；

腫瘤性，腫瘤直接壓迫神經根，導致相應的肢體出現活動障礙，多為單側；

神經肌肉病，如杜氏肌營養不良、Prader-Willi症候群和脊髓性肌萎縮症等；

神經免疫性，如脊髓炎、格林巴利症候群等；

遺傳代謝缺陷病，如尼曼-匹克、糖原累積病等。

6.從上述病史及分析，你認為患兒肌力下降的原因最可能是（ ）

A.有發熱和皮疹，考慮感染性

B.注意鉛中毒或肉鹼及藥物，考慮中毒性

C.發熱時間長，有消瘦，考慮腫瘤性

D.神經或免疫性

顯然，可以導致肌無力的病因繁多，加上患兒缺乏特異性臨床表現，分析難度可見一斑。但如果能結合發熱、皮疹、肺炎的臨床表現，或許會有突破。我們不妨以發熱為切入點分析一下。

患兒發熱持續或間歇超過3周，體溫多次超過38.3℃，曾住院，1周經體格檢查及常規輔助檢查仍無法明確診斷——符合《諸福棠兒科學》關於兒童不明原因發熱（FUO）的診斷標準。

由於FUO除了發熱之外，常常缺乏突出症狀和體徵，且常規輔助檢查無特殊發現，所以病史和體格檢查非常重要。就本案例來說，體格檢查突出的陽性體徵為皮疹及下肢肌力下降。

7.FUO的病因繁多，達200種以上，包括（ ）

A. 感染性疾病

B. 腫瘤性疾病

C. 結締組織病

D. 其他疾病：藥物熱、周期性發熱、中樞性發熱等

一、感染性發熱

有研究認為發展中國家感染性FUO主要為結核、傷寒，而發達國家布氏桿菌病更為常見。我國常見包括結核、傷寒、傳染性單核細胞增生症，此外還要注意感染性心內膜炎。

（1）結核——支持點是：患兒有咳嗽正常，影像學肺部有炎症徵象，有食慾下降，體重減輕。

但以前多次病例討論，龔四堂教授曾提醒我們，當考慮結核病史要注意「三史」，即病史、結核接觸史和疫苗接種史。但，患兒無結核病接觸史，按時接種疫苗，且PPD陰性，因此認為患兒不是結核病。必要時進一步行T-SPOT，X-pert RIF檢測鑑別。

（2）傷寒——支持點：患兒有發熱時間長伴皮疹。

鑑於兒童傷寒常缺乏典型臨床表現，如相對脈緩、傷寒面容和肝脾腫大等，發熱也較少表現為稽留熱，而以馳張熱、不規則發熱為主要熱型。外周血白細胞下降，嗜酸性粒細胞下降及肥達試驗陽性有助於診斷。

不過這個病例由於病史描述過於簡單，對於熱型無從判斷。但是患兒血常規正常，肥達試驗陰性，無肝脾腫大，皮疹也不是玫瑰疹，且血培養陰性，因此不考慮傷寒。

（3）傳染性單核細胞增生症——支持點：患兒發熱時間長伴皮疹，肝功能有異常，查體沒有描述淋巴結是否腫大，故不詳。

但沒有咽峽炎、扁桃體腫大，沒有肝脾腫大，血常規沒有異形淋巴細胞，且EB六項及EB-DNA陰性，故不考慮為傳染性單核細胞增生症。

（4）感染性心內膜炎——以前本科學習的時候，老師提醒發熱超過2周，要特別留意傷寒、感染性心內膜炎。

感染性心內膜炎可有長時間發熱、皮下結節等表現，且常有心臟雜音，心臟彩超有所提示，且血培養常陽性，感染指標高。患兒有發熱、皮疹，無心臟雜音，心彩超也僅提示二尖瓣和三尖瓣輕度反流，沒有看到贅生物，血培養陰性，且感染指標均正常，故不考慮感染性心內膜炎。

（5）其他——至於布氏桿菌病，患兒無牛羊接觸史，沒有喝未經過消毒的牛奶或羊奶，且年齡較小，除了發熱、皮疹外無其他伴隨症狀，所以也不考慮。

事實上，有研究認為通常發熱4周以內多為感染性疾病，隨著病史延長，感染性疾病的可能性越來越小，而結締組織病及腫瘤性疾病可能性增大。患兒發熱長達4個月，感染性疾病的可能性低。

二、腫瘤性疾病

（1）白血病——典型表現為發熱、進行性面色蒼白、出血、肝脾淋巴結腫大、骨關節疼痛等表現。患兒有發熱症狀，血象正常，無肝脾大及骨關節疼痛，故不考慮。

但值得一提的是，診斷風溼性疾病的時候需要特別注意排除血液系統疾病，所以需要鑑別一下。

（2）淋巴瘤——臨床特徵為進行性淋巴結無痛性腫大，常伴肝脾腫大，臨床表現多樣，需要淋巴結活檢確診。患兒無淋巴結腫大等表現，故不考慮淋巴瘤。

（3）其他——其他腫瘤性疾病，如腎母細胞瘤、惡性組織細胞病、朗格漢斯細胞組織細胞增生症等也可出現長期發熱，無相應臨床表現故不考慮。

三、結締組織病

風溼免疫學家楊岫巖教授說過，當遇到疑難病例，累及多系統，難以用單一病因解釋的時候，要注意非感染非腫瘤性炎症——風溼免疫病。患兒不明原因發熱時間長，累及皮膚、肺部和肌肉等組織，應著重考慮免疫性疾病。

（1）幼年性關節炎（JIA）——JIA是FUO中最常見的結締組織病，尤其是全身型JIA。發熱多為馳張熱，高熱伴有寒戰及全身中毒症狀；皮疹也是典型症狀，特徵為發熱時出現，隨著體溫升降而出現或消退，為淡色斑丘疹，多見於胸部及四肢；80% JIA伴有關節痛或關節炎；且半數有肝脾腫大，輕度肝功能異常，多數患兒有淋巴結腫大。

患兒有發熱，但中度發熱為主，全身中毒症狀不突出；皮疹主要分布臉頰和眼周；無肝脾大，有輕度肝功能異常，無關節症狀，因此不考慮全身型JIA。

（2）系統性紅斑狼瘡（SLE）——第二個常見的疾病是SLE，多見於青春期女性，其特點是多器官、多系統損害，其中皮膚、血液、腎臟損害較為突出。

患兒有發熱，皮疹不像蝶形紅斑和盤狀紅斑，ANA抗體弱陽性，dsDNA定量不高。且不符合1997年美國風溼病學院的診斷標準或最新的積分法標準。

另，許多醫生覺得診斷標準太複雜，每次都需要把標準搜索出來一條一條對照。

而我則採用口訣法，記在腦袋裡，只要一說SLE，我就能立馬跳出這11項標準，我歸納為「兩炎兩斑兩病變，光敏口潰血免抗」，這個口訣從大學時一接觸這個病到現在一直牢牢記在腦海裡，有興趣的同學可以對照一下書本記憶。

（3）皮肌炎：根據1975年Bohan提出的診斷標準：

1.典型皮膚損害：上眼瞼和5周水腫性紫色皮疹，掌指關節等鱗屑樣紅色皮疹，即Gottron徵。

2.近端肌群對稱性進行性肌無力，伴肌痛、肌壓痛，可伴有吞咽困難及呼吸肌無力。

3.血清肌酶升高，特別是CK、AST最有意義。

4.肌電圖呈肌源性損害；

5.肌肉活檢示肌肉變性、再生、壞死等肌炎病理改變。

上述5條標準符合4條或以上可確診為皮肌炎。

患兒有發熱，皮疹為典型皮肌炎樣皮疹，查體下肢肌力下降，輔助檢查AST明顯升高且無其他可解釋病因。因此考慮患兒為皮肌炎，需要進一步行肌電圖、肌肉活檢、下肢肌肉MR檢查。

至於患兒出現咳嗽，按呼吸疾病治療效果欠佳，考慮為皮肌炎肺部病變，即皮肌炎相關的肺間質性肺炎。值得注意的是皮肌炎合併肺間質性肺炎常提示病情危重，可出現進行性呼吸困難，最終導致呼吸衰竭，肺纖維化病程發展迅速是本病主要死因。

上述關於FUO的內容為筆者病例討論當天的發言。

最後，主持人揭曉答案，經過一系列檢查最終確認為皮肌炎，治療後病情明顯改善。

當提供病例信息顯示患兒反覆發熱、皮疹4個月，咳嗽2個月，體格檢查見到典型皮疹和下肢肌力下降，結合影像學間質性肺炎的，可能許多醫生都可以猜到是皮肌炎。但是，這其實是馬後炮。

當皮疹可能因為用藥和消退……

當體格檢查因為不詳細或不配合而沒發現下肢肌力下降……

當多次影像學檢查都只是顯示普通肺炎而沒有報間質性肺炎（這例外院和我院兩次做肺部CT都沒有報間質性改變）……

當病史未注意逐漸發展為不願意吃菜和肉而只願意喝奶（流質食物不費力）……

可以肯定地說，多數醫生都會被表面的現象所蒙蔽。

實際上，兒科又稱啞科，兒童經常描述不清，體格檢查也未必能夠配合醫生，因此常常漏掉重要的診斷信息。臨床中，我們除了對這些疾病有一定認識之外，還需要強大的基本功——重病史，去偽存真，才能初步預判；重查體，明察秋毫，方能洞察真相。以前，老師跟我說過，有了良好的病史採集和體格檢查，診治就已經成功了一半。我們每多一項技能，就多一份勝算。

回到最初提的問題，自身免疫性疾病以肺部病變為突出時，肺部影像學有什麼特徵呢？這個問題是當初免疫科某主任向參與病例討論的影像科醫生提出來的，當時並沒有討論出滿意的答案。潛在問題是，我們如何從普通肺炎患者中識別出風溼免疫病所致的肺部病變，從而減少誤診和漏診。

偶然間，我在醫生站APP上學到了相關知識（以下內容比較難，但是對認識這一類疾病有幫助，讀者選擇性閱讀，可以收藏哈~~）。

今年的10月上旬，復旦大學附屬兒科醫院風溼科舉辦了《兒童風溼性疾病規範化診治新進展學習班》，筆者有幸通過上述APP學習了相關內容。

在孫利教授主講的《肺部病變-兒童風溼性疾病不容忽視的問題》中詳細介紹了兒童風溼免疫性疾病的肺部病變及其特點，可以很好地解答上述問題，我們一起來學習一下（以下內容來自孫教授講課轉述）。

兒童風溼免疫性疾病多表現為肺間質病變（CTD）、結締組織病（ILD）和有自身免疫特徵的間質性肺炎（IPAF）。

不同發病年齡的疾病譜不同，在嬰兒期，如表現瀰漫性發育障礙、肺生長異常及不明原因的特殊情況及表面活性物質功能障礙突變；在兒童期，正常宿主疾病、與系統性疾病相關的疾病、與免疫損害相關的疾病。

圖片來源孫利教授主講PPT

與系統性疾病相關的肺間質病變（ILD）包括皮肌炎/多肌炎、血管炎、幼年特發性關節炎、自身炎症性疾病、系統性硬化、免疫學特徵的非間質病變及其他。

疑診風溼免疫相關肺部病變，建議行肺部高解析度CT，可分為非特異性間質性肺炎（NSIP）、機械性肺炎（OP）、NISIP重疊OP、淋巴細胞性間質性肺炎（LIP）。

關於肺活檢，為什麼成人做得多，而兒童做得少呢？孫教授坦言，這是因為成人腫瘤多，為明確病因，會較經常做；兒童感染性疾病多見，腫瘤和免疫少見。因此，有技術、病因等多方面原因。

圖片來源孫利教授主講PPT

不同的組織學模式，可能提示這種組織學模式的疾病類型，具有一定參考價值。如肺泡蛋白沉積症見於表面活性劑功能障礙、GM-CSF信號傳導障礙、賴氨酸蛋白不耐受、自身免疫機制等；細胞間質性肺炎可見於肺間質糖原增多症；瀰漫性肺泡損傷及急性間質性肺炎見於急性呼吸窘迫症候群的組織學改變與DAD的組織或增值狀態一致等（見上圖）。

不同的病變特徵的解剖示意圖/圖片來源孫利教授主講PPT

尋常型間質性肺炎的肺部高分辨CT特徵/圖片來源孫利教授主講PPT

尋常型間質性肺炎的肺部高分辨CT特徵及鑑別診斷/圖片來源孫利教授主講PPT

非特異性間質性肺炎的肺部高分辨CT特徵/圖片來源孫利教授主講PPT

慢性機化性肺炎的肺部高分辨CT特徵/圖片來源孫利教授主講PPT

淋巴細胞性間質性肺炎肺部高分辨CT特徵/圖片來源孫利教授主講PPT

致謝

本案例來自廣州市婦女兒童醫療中心內科部每個月例行舉辦的全院病例大討論，選自2019.04.10免疫科主持的病例，感謝參與討論的免疫科主持人、各個科室的發言人和教授們的精彩總結。

感謝復旦大學附屬兒科醫院孫利教授分享的《肺部病變-兒童風溼性疾病不容忽視的問題》精彩課程。

參考文獻：

1.全國兒童風溼病協作組.兒童風溼病診斷及治療專家共識（三）.臨床兒科雜誌,2010（28）：1194-1198

2.《諸福棠實用兒科學》（第八版）

3. Rudolph’s Pediatrics.22th

本文首發：醫學界兒科頻道

本文作者：廣州市婦女兒童醫療中心 兒科蠟筆小新

責任編輯：李小榮

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