抗癌僵局終於破冰了!NK細胞免疫療法開赴癌症治療新徵程

2021-01-09 尋醫問藥

什麼是腫瘤? 什麼是癌? 什麼是肉瘤?

腫瘤是機體在各種致瘤因素作用下,局部組織的細胞在基因水平上失掉了對其生長的正常調控,導致細胞異常增生而形成的新生物。

根據腫瘤的生長特性和對身體危害程度,將腫瘤分為良性腫瘤、惡性腫瘤以及介於良、惡性腫瘤之間的交界性腫瘤。來源於上皮組織的惡性腫瘤就叫癌,來源於間葉組織的惡性腫瘤叫肉瘤。

​癌症發病情況怎樣?

全國惡性腫瘤發病率第一位的是肺癌,其次為胃癌、肝癌、結/直腸癌和食管癌。

女性發病率第一位的是乳腺癌,其次為肺癌、結/直腸癌、胃癌和宮頸癌。

死亡率最高的前三位是肺癌、胃癌及結/直腸癌。每10萬人有286人患癌。人的一生中有22%的概率患癌症。

​哪些人容易得癌?

癌症的病因80-90%環境因素的侵蝕,如粉塵、纖維、輻射、化學毒物等,還有很多人類自己的不良行為和習慣如吸菸、食用醃製食品、燻制食品及黴變食品,情緒憂鬱和壓抑等。

如果您有以下多種情況可是會容易得癌症的

常喝很熱的濃茶、經常熬夜的人、習慣憋大小便的人、過敏體質的人、血清膽固醇過低者、偏吃肉食者、夫妻一方患癌、癌症病人的子女、孫子女、高血壓患者、長期維生素缺乏、缺乏鍛鍊、長期接觸放射性有毒物質者、B肝患者。

​其實,我們自身強大的免疫系統,是可以幫我們清除一些癌變及衰老的細胞的,尤其是NK細胞,在對抗癌症的第一道防線中扮演關鍵角色。

NK細胞有兩方面抗癌作用,一是對腫瘤細胞的直接殺傷,通過釋放後穿孔素和顆粒酶或通過死亡受體殺死腫瘤細胞;二是通過分泌細胞因子和趨化因子扮演免疫系統的調節細胞角色,激活T細胞等的殺傷作用。

NK細胞免疫療法 ,對血液腫瘤治療表現出很好的療效;前不久,我國開啟了細胞治療領域最大規模的一次臨床招募——針對細胞免疫療法防止肝癌根治術後復發的臨床試驗研究。據悉,此次臨床試驗招募人數共計272人。

​平均每天超過1萬人被確診為癌症,每分鐘有7個人被確診為癌症

國家癌症中心發布了最新的全國癌症統計數據,報告顯示:2014年全國惡性腫瘤估計新發病例數380.4萬例,平均每天超過1萬人被確診為癌症,每分鐘有7個人被確診為癌症。(由於全國腫瘤登記中心的數據一般滯後3年,本次報告發布數據為全國腫瘤登記中心收集匯總全國腫瘤登記處2014年登記資料)

細胞免疫療法 認為是治癒癌症的新希望

放眼全球,針對患者自身免疫系統的癌症免疫療法一直被認為是「治癒」癌症的新希望。近來來,美國、日本、德國等醫療水平領先的國家,都在癌症的細胞免疫療法方面取得了突破性的進展。

​從全球來看 , 細胞免疫療法 發展速度驚人

繼2013年被《科學》雜誌列為「年度突破」之首後,針對腫瘤的細胞免疫療法在近幾年持續獲得重要進展,它對傳統治療手段束手無策的血液瘤患者表現出突出的療效,同時科學家們在實體瘤攻克上也展開了大量的探索。

近兩年,美國細胞免疫取得最大突破的就是CAR-T療法,2017年8月,全球第一款細胞免疫療法CAR-T(Kymriah)獲得FDA批准震撼上市,這在癌症治療史上具有裡程碑式的意義。

​此外,世界著名的癌症學和免疫學專家Steven A. Rosenberg教授近期研究的TIL (腫瘤浸潤淋巴細胞)療法備受矚目。到目前為止,TIL療法有效率達到56%,包括22%的晚期病人被「臨床治癒」。

除了美國,日本在免疫細胞治療領域也處於全球領先地位,日本政府衛生部門對於免疫細胞治療積極支持,臨床上出現了大量創新療法及成功的案例。

比如,最新一代Alpha-Beta T細胞療法,可以使對癌細胞具有攻擊力的T細胞全面恢復。接著通過樹突狀細胞疫苗療法,將癌細胞的攻擊標記提示給T細胞,使其能夠精確打擊癌細胞。此外,還會通過繁殖/激活具備最強細胞殺傷力的NK細胞,以提升對癌細胞的攻擊力。

​依賴細胞固有表達受體識別方式使得NK細胞無需致敏即可泛特異性識別惡性病變細胞,起到快速殺傷病變細胞功能。目前NK細胞已被廣泛應用於各種惡性腫瘤臨床幹預,包括肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、卵巢癌等。

NK細胞免疫療法優於傳統幹預方法

惡性腫瘤(malignant tumor 以下簡稱「腫瘤」)近年來成為全球重大公共衛生問題之一。

中國作為全球發展中最大國家,隨著經濟飛速發展,人們不良生活習慣和環境汙染等因素使得惡性腫瘤發病率與衰亡率均逐年上升,腫瘤已成為威脅國人生命健康首要要素,使得讓腫瘤幹預問題面臨嚴峻考驗。

目前傳統幹預腫瘤方法包括手術、放療和化療三種,但效果均不盡人意,且對*會產生不同程度副反應。

​隨著生物技術迅速發展,以機體免疫功能抑制為基礎NK細胞免疫療法已被廣泛應用於臨床,並取得一定成績,成為繼手術、放療和化療之後又一重要腫瘤幹預手段。

NK細胞的癌細胞破壞機制

​NK細胞與腫瘤免疫逃逸

NK細胞作為殺傷腫瘤細胞的免疫武器,需要找到腫瘤細胞才能夠發揮作用。越來越多的證據表明,一些癌症能夠演變出多種策略來逃避CD8+T細胞的識別。

同樣的,NK細胞通常也會暈頭轉向找不到腫瘤細胞,狡猾的腫瘤也進化出了逃避NK細胞監視,損害NK細胞識別的機制。如腫瘤細胞表面表達的應激蛋白是NK細胞的識別標記,但腫瘤細胞會通過蛋白脫落躲避免疫系統的監視,主要是MICA和MICB兩類蛋白。

​因此為了阻止這種免疫逃逸,讓NK細胞能夠有效識別腫瘤,需要一種靶向MICA 和 MICB的抗體增加了癌細胞表面MICA 和MICB的水平。

NK細胞療法的優勢

1.免疫細胞治療是繼手術、化療和放療之後的第四種治療方法。NK細胞治療配 合放化療,可以有效清除手術不能完全切除的腫瘤細胞;

2.NK細胞治療聯合放化療,可以提高放化療的療效,降低副作用;

3.對於不適合做手術或者放化療的晚期癌症患者,NK細胞治療是其較好的選擇;

4.術後定期採用NK細胞治療,可以預防癌症的復發和轉移;

5.減緩癌性疼痛,改善睡眠,提高患者生命質量,延長患者的生命周期;

6.亞健康人群,採用NK細胞治療可以降低患癌風險。

​此外,巨噬細胞免疫療法已獲得專利,並在臨床試驗中取得顯著效果。

國內的細胞免疫療法發展勢頭良好

從2009年原衛生部按照《醫療技術臨床應用管理辦法》將部分細胞免疫療法作為第三類醫療技術進行準入管理至今,國內的細胞免疫療法發展勢頭良好。

2017年10月份,國家批准了免疫細胞產品EAL的臨床試驗,用以評價EAL預防原發性肝癌根治性術後復發的療效和安全性,以延長患者生存期,提高生活質量。

與傳統治療方式相比較,細胞免疫療法側重利用*自身的免疫機制,對復發、難治性腫瘤患者表現出突破性療效。

​細胞免疫療法的客觀分析

細胞免疫療法簡單說就是通過技術手段,從患者體內或臍帶血等途徑抽取出免疫細胞,把腫瘤的特徵「告訴」免疫細胞,在體外誘導出可能具有殺傷腫瘤能力的細胞,再輸回患者體內進行「戰鬥」。

此類療法包括LAK,DC,CIK,DC-CIK,CAR-T,TCR-T,NK,CAR-NK,腫瘤浸潤性淋巴細胞(TILs)等等。

​其中NK細胞在1975年被發現,是來源於造血細胞的一種大粒狀淋巴細胞。這些細胞的殺傷功能不需要預先免疫或致敏,故命名「自然殺傷(NK)細胞」。

用於腫瘤免疫治療的NK細胞策略主要包括:體外活化的自體或異體NK細胞治療;聯合NK細胞和單抗藥(如免疫檢查點抑制劑)來誘導抗體特異的細胞毒性;構建CAR-NK細胞免疫療法等。

目前基於NK細胞的相關免疫療法已經取得了療效,因 NK細胞的自身特性和功能,NK細胞免疫療法 越來越被醫療界重視和認可。

​那如何判斷免疫力是否正常?

既然免疫力降低會大大增加患癌的風險,那麼我們如何才能了解自己的免疫狀態是否正常,我們的免疫功能是否足夠強大到消滅身體裡每天都會產生的癌細胞呢?

大家都知道,我們體內有各種功能的免疫細胞在發現和殺滅癌細胞,但每個*內的免疫細胞數量和殺傷能力都是不同的,有時我們會感冒,會覺得乏力,這時我們就會自覺應該是免疫力低了,但免疫力低到什麼程度會出現癌症?有什麼辦法能知道免疫力是否正常麼?

​一項新的技術--免疫功能實時檢測,可以通過抽血分析淋巴細胞亞群來檢測細胞免疫和體液免疫功能,能夠全面反映機體當前的免疫功能、狀態和平衡水平,並可以輔助診斷如自身免疫病、免疫缺陷病、惡性腫瘤、血液病、變態反應性疾病等,分析發病機制,同時對觀察治療療效及檢測預後有重要意義。

1對健康人的意義

健康人群可以通過免疫檢測全面了解自身的免疫狀況,及時糾正這些免疫失常,確保體內強大的免疫力,防患於未然。

2對腫瘤患者的意義

1、能及時發現能誘導腫瘤生長的調節性T細胞是否增高;

2、腫瘤誘導免疫抑制的細胞免疫各組分(T、B、NK等)功能是否正常;

3、腫瘤誘導的免疫活化和抑制之間的是否平衡等;

4、輔助判斷治療效果,及時發現復發;

5、對於準備接受免疫治療的患者,在接受治療之前,進行免疫細胞檢測,全面了解體內PD-1、NK、殺傷性T細胞等免疫細胞水平,可以掌握體內的免疫儲備及反應情況,在此基礎上,判斷細胞治療的種類和方案更為精準有效。

​這些指標異常意味著癌症可能出現!

外周血淋巴細胞免疫功能檢測共33項,根據生物學功能和細胞表面抗原表達分為3個群:T淋巴細胞(CD3+)、B淋巴細胞(CD19+)和NK淋巴細胞【自然殺傷細胞(natural killer),CD3-CD16+和/或CD56+】。

T細胞又分為輔助T細胞(CD3+CD4+)和抑制T細胞(CD3+CD8+)。T淋巴細胞百分率或計數絕對值可用於區別和監測某些免疫缺陷病和自身免疫性疾病。

​1、輔助T淋巴細胞減少

見於惡性腫瘤、遺傳性免疫缺陷病、愛滋病、應用免疫抑制患者。

2、抑制T淋巴細胞增多

見於自身免疫性疾病,如SLE、愛滋病初期、慢性活動性肝炎、腫瘤及病毒感染等。抑制T細胞百分率在一些免疫性疾病表現出超出正常參考範圍,在許多先天性或獲得性免疫缺陷病人中升高(如重症綜合性免疫缺陷SCID,AIDS),比如:

CD4+/CD8+>2.5表明細胞免疫功能處於「過度活躍」狀態,容易出現自身免疫反應,見於類風溼性關節炎、I型糖尿病等。

CD4+/CD8+<1.4稱為免疫抑制狀態,常見於

(1)免疫缺陷病,如愛滋病時的比值常顯著小於0.5;

(2)惡性腫瘤;

(3)再生障礙性貧血、白血病;

(4)某些病毒感染;CD4+/CD8+降到1.0以下為「倒置」,是較為明顯的異常,若移植後CD4+/CD8+較移植前明顯增加,則可能發生排斥反應。

​腫瘤患者注意:

在腫瘤病人外周血中T淋巴細胞亞群數值都有異常,其特徵是患者體內CD3+細胞、CD4+細胞明顯減少,而CD8+細胞明顯增加,CD4+/CD8+比值顯著降低,說明腫瘤患者的細胞免疫功能處於免疫抑制狀態,患者對識別和殺傷突變細胞的能力下降,形成了腫瘤的生長轉移。

NK細胞介導某些腫瘤和病毒感染細胞的細胞毒性反應。B淋巴細胞為體液免疫的重要指標。

提升免疫的終極秘訣

平時,我們可以通過調節心態,調節飲食,釋放壓力,多運動等方式來提升自己的免疫,而當免疫檢測提示我們出現異常時,我們就要有針對性的進行治療來讓免疫功能恢復。

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