Science:激活ISR開關有望治療唐氏症候群

2021-01-11 生物谷

2019年11月19日訊/

生物谷

BIOON/---唐氏症候群（Down syndrome）是智力障礙的最常見

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原因，目前尚無有效的治療方法。記憶缺陷是這種疾病的典型特徵。在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院等研究機構的研究人員報導一種稱為整合應激反應（integrated stress response, ISR）的保守性應激途徑中的缺陷可能解釋了唐氏症候群小鼠模型中的認知缺陷。相關研究結果發表在2019年11月15日的Science期刊上，論文標題為「Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome」。

這些作者發現，ISR在重現人類唐氏症候群患者認知缺陷的小鼠模型的大腦中被激活，並且也在患者的死後人類大腦樣本中被激活。更重要的是，不論是通過

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手段，還是通過藥物手段抑制ISR，可以逆轉這些小鼠的記憶缺陷。這些發現支持在未來的研究中探究調節ISR是否可能有助於治療唐氏症候群和因ISR途徑受到幹擾而導致的其他疾病。

論文共同通訊作者、貝勒醫學院神經科學教授Mauro Costa-Mattioli博士說：「在當前的研究中，我們研究了蛋白穩態網絡（protein homeostasis network）在唐氏症候群中的作用。蛋白穩態網絡的下降與多種神經系統疾病（從衰老到神經退行性疾病）密切相關，但人們對它在唐氏症候群中的作用知之甚少。」

這些研究人員首先發現唐氏症候群小鼠的大腦和從患有這種症候群的人體內分離出來的人細胞中的蛋白合成速率降低了。他們還發現，作為通過調節蛋白合成來調節蛋白穩態的進化網絡，ISR的激活可以解釋與唐氏症候群相關的蛋白合成缺陷。

受這些令人鼓舞的發現的激勵，Costa-Mattioli和他的同事們研究了ISR的激活是否介導了唐氏症候群小鼠的長期記憶缺陷。為了解答這個問題，他們使用了四種獨立的

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和藥物操縱方法來校正唐氏症候群小鼠模型中的ISR。

論文第一作者、Costa-Mattioli團隊高級研究員Ping Jun Zhu博士說，「唐氏症候群小鼠表現出長期記憶方面的問題。在一組實驗中，我們對唐氏症候群小鼠和對照小鼠進行了一項新的任務訓練。唐氏症候群小鼠的學習能力不及對照小鼠。但是，當我們通過

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手段或藥物抑制ISR時，這些小鼠的學習能力幾乎與對照小鼠一樣好。」

這些研究人員還測量了唐氏症候群小鼠中突觸連接強度，發現它們的突觸連接強度不如對照小鼠。但是抑制唐氏症候群小鼠中的ISR能夠逆轉突觸功能缺陷。

在細胞水平上，突觸可塑性---形成神經連接的能力---被認為是一種可以解釋記憶形成方式的關鍵機制，因此，這些發現支持了這些研究人員提出的假設，即ISR網絡的激活介導了與唐氏症候群相關的記憶缺陷。

Costa-Mattioli說，「在過去的十年中，我們和其他人已證實ISR是正常的長期記憶形成的分子開關。在這項研究中，我們發現這種開關在唐氏症候群中是關閉的。更重要的是，重新打開這個開關可以逆轉它們的記憶缺陷。這些令人鼓舞的結果表明調整ISR可能會成為緩解因蛋白穩態受到幹擾而產生的一系列認知障礙的有前景的方法。」（生物谷 Bioon.com）

參考資料：1.Ping Jun Zhu et al. Activation of the ISR mediates the behavioral and neurophysiological abnormalities in Down syndrome. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaw5185.

2.Mark Halliday et al. Translating translation in Down syndrome. Science, 2019, doi:10.1126/science.aaz7128.

3.Restoring protein homeostasis improves memory deficits in Down syndrome model
https://medicalxpress.com/news/2019-11-protein-homeostasis-memory-deficits-syndrome.html

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