2018年3月14日，國際知名學術期刊Nucleic Acids Research以長文形式在線發表了北京大學生命科學學院陸劍課題組題為「Drosophila tsRNAs preferentially suppress general translation machinery via antisense pairing and participate in cellular starvation response」（DOI：10.1093/nar/gky189）的研究論文。該論文首次報導了果蠅中來源於tRNA的小RNA（tRNA-derived small RNAs, tsRNA）對靶基因的調控機制和在脅迫應答中的重要作用。
來源於tRNA的tsRNA是近年新發現的一類小RNA，研究發現tsRNA並非tRNA的隨機降解產物，其與環境脅迫應答、細胞增殖和癌變、表觀遺傳等過程有關。先前研究表明tsRNA可以調控細胞的整體翻譯水平，但是對其作用機制並沒有統一的認識。
陸劍研究組首先通過對公共資料庫中果蠅小RNA數據的分析，發現果蠅中大多數tsRNA高度保守、普遍存在，並且有較高的豐度，揭示這些tsRNA可能有重要的生物學作用。結合tsRNA細胞轉染、mRNA-seq、核糖體圖譜（ribosome profiling）和雙螢光素酶報告實驗，他們發現tsRNA轉染後能顯著降低細胞的整體翻譯水平，並且tsRNA通過進化上保守的互補序列來識別並抑制靶基因mRNA的翻譯。靶基因預測結果顯示tsRNA傾向於結合併抑制細胞翻譯系統主要蛋白的mRNA分子，從而解釋了tsRNA如何通過序列互補的模式來抑制細胞整體翻譯水平。此外，對血清飢餓狀態下的果蠅S2細胞的實驗結果表明tsRNA參與了細胞的飢餓應答過程，並且這個過程是獨立於mTOR通路，但是依賴於果蠅的AGO2蛋白。
基於上述結果，該研究提出了果蠅細胞中「tsRNA連環計」的脅迫應答模型。在脅迫條件下，生物體的細胞翻譯水平通常會下調。在「tsRNA連環計」模型中，首先tsRNA的生成會減少細胞中tRNA的豐度從而降低細胞整體翻譯水平；其次tsRNA通過序列互補特異性抑制細胞翻譯系統關鍵組分蛋白的mRNA自身翻譯，從而降低細胞的整體翻譯水平。基於tsRNA的連鎖反應使得細胞能夠迅速高效的產生脅迫應答。該研究首次揭示了果蠅中tsRNA介導的調控過程對細胞的能量平衡和代謝適應性的關鍵作用，對深入理解tsRNA的機制和功能提供了新的思路。
(A) 果蠅S2細胞的實驗處理和測序流程；(B) 果蠅細胞「tsRNA連環計」的脅迫應答模型陸劍研究員為該論文的通訊作者。生科院博士後羅詩琦（現中國農業大學崗位科學家）、何峰（現浙江大學醫學院講師）、羅俊傑（現中國農業大學崗位科學家），生科院博士生竇聖乾，北大-清華生命科學聯合中心博士生王奕蓉是論文的共同第一作者，生命科學聯合中心博士生郭安南為論文的共同作者。生科院研究生張宏同學亦對本研究提供了重要幫助。內華達大學的陳琦博士提供了建設性的意見。本研究得到了科技部、國家自然科學基金、青年千人計劃科研啟動經費、中國博士後基金和北大-清華生命科學聯合中心的支持。
編輯：白楊
責編：山石