近日，美國食品藥品監督管理局(FDA）宣布，在一些二甲雙胍緩釋製劑中，可致癌的亞硝胺雜質——N-亞硝基二甲胺(NDMA)含量超標，已建議5家製藥公司自願召回糖尿病藥物二甲雙胍緩釋劑。針對藥品雜質問題，國內藥監部門近期也已發文，要求藥企將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。
那麼可致癌的NDMA究竟是什麼？藥品中含有NDMA等雜質對患者有何影響？國內的二甲雙胍緩釋製劑含有此類物質嗎？記者採訪了相關專家。
什麼是NDMA？
據介紹，NDMA是在水和食物（包括醃製和燒烤的肉類，奶製品和蔬菜）中發現的常見汙染物，於1987年被世界衛生組織國際癌症研究機構列入致癌物清單。FDA提出，藥物製劑中的NDMA的可接受攝量限制為每天96ng，長期暴露於高出可接受水平的NDMA下可能會增加患癌風險。 那麼，NDMA為何會存在於二甲雙胍製劑當中呢？
有藥企負責人向記者透露，現有檢測結果無法對基因毒性物質來源作出具體說明，目前推測，NDMA超標可能源於二甲雙胍原料藥和製劑處方工藝，基因毒性雜質的形成與原料藥合成的步驟、溶劑、製備方法等方面。 在糖尿病的治療藥物中，二甲雙胍是作為治療2型糖尿病的首選和全程藥物，也是單藥治療和聯合治療的首選藥物，受眾群體廣泛，也被一些患者稱為「降糖神藥」。國際糖尿病聯盟發布的第九版《全球糖尿病地圖》顯示，目前全球範圍內估計有4.63億成年人患有糖尿病，而中國擁有超過1.164億糖尿病患者。
不建議患者冒然停藥 此前，鑑於一些降壓藥和胃藥中曾檢測出NDMA超標，自2019年起，FDA就曾對二甲雙胍中是否含有NDMA、NDMA是否超過每日可接受攝入量限制進行調查。今年3月2日，FDA發文稱，將FDA繼續調查已批准在美國銷售的二甲雙胍中是否存在NDMA，FDA已在一些二甲雙胍藥物產品樣品中鑑定出低水平的NDMA，但尚未在二甲雙胍活性藥物成分（API）中鑑定出NDMA。
然而，今年3月，獨立藥房Valisure對22家銷售二甲雙胍的公司和總共38個批次的產品進行的檢測報告發現,有16個批次和11家公司的NDMA水平高於每日96ng的可接受攝入量上限，其中包括6個批次的普通片劑。另外，有幾批產品的日攝入量超過了可接受限度的10倍。
同時，Valisure還發現，即使在同一家公司生產的二甲雙胍，不同批次之間也存在顯著差異。5月28日，FDA宣布，一些2型糖尿病降糖藥物二甲雙胍緩釋製劑中的NDMA含量超標，FDA正與5家製藥公司聯繫，建議其自願召回產品，並在官網公示召回信息。
不過，即便如此，專業機構也不建議患者因此就冒然停藥。美國食藥監局此前就已經明確表示，即便有部分藥品出現召回問題，但是患者還是應該繼續服用二甲雙胍，直到醫療保健專業人員為他們找到其他可替代方案。一旦患者停藥，將可能面臨健康風險。
另外，美國食藥監局仍建議醫療保健專業人員在有臨床需求時，為患者繼續開二甲雙胍。 對中國藥企影響不大 藥品中有可能含有NDMA雜質的問題，也引起了國內藥監部門的高度重視。今年5月，國家藥監局藥審中心發布了《化學藥物中亞硝胺類雜質研究技術指導原則(試行)》。
文件中明確，藥品上市許可持有人或藥品生產企業應切實履行藥品質量管理的主體責任，對藥品的安全和質量進行全生命周期管理，儘可能的避免亞硝胺類雜質的引入，若確不能完全避免的，應充分評估藥品中亞硝胺類雜質的風險，並將亞硝胺類雜質水平控制在安全限度以下。
二甲雙胍NDMA事件雖然目前還未波及到國內企業，但是部分企業已經開展相應的自查工作。 據了解，目前，二甲雙胍緩釋製劑在華跨國企業只有默克製藥一家生產。
默克製藥表示，近一段時間以來，美國、韓國、日本、加拿大等國際市場上連續出現包括平片和緩釋片不同劑型二甲雙胍被召回事件，鑑於NDMA的產生原因具有多樣性和複雜性，而且目前尚未形成統一的檢測規範和評估標準，默克全球成立了一個跨職能的專家團隊，開展針對NDMA的研究及檢測工作。
目前，默克製藥已經按藥監部門要求對格華止XR（二甲雙胍緩釋片）的原料藥、成片進行了多批次檢測，結果顯示由默克生產的格華止XR符合安全性要求。
此外，國內企業中，百洋製藥二甲雙胍緩釋片此前曾拿到FDA批文。百洋製藥董事雷繼峰在接受記者採訪時回應，Valisure檢測報告中的涉事企業不涉及中國，不過，自去年12月歐洲藥品管理局披露二甲雙胍含NDMA後，公司對二甲雙胍新藥奈達開展了調查評估，對原料和製劑中的NDMA均進行了檢驗，均未檢測到NDMA。百洋製藥已經將NDMA評估報告發送給美國銷售代理企業。
雖然加強監管後所涉及的企業和藥品種類較多，不過業內分析，此舉並非要讓企業「無路可走」，而是旨在讓有能力的企業提高對產品風險的控制，對落後產能進行淘汰，提高藥品質量及安全性。