導語
在美國常見不良反應術語評定標準(5.0版)中,腫瘤溶解症候群(TLS)被定義為一種以代謝異常為特徵的疾病,這種代謝異常是由治療導致或自發性腫瘤細胞裂解引起的。TLS是一種在癌症治療期間,不常見但具有潛在臨床意義的併發症,特別是對於血液系統惡性腫瘤患者。TLS表現為進行性代謝異常和電解質濃度升高,可引起嚴重症狀甚至不可逆的級聯反應,導致疾病惡化甚至死亡。患有血液系統惡性腫瘤的患者,例如侵襲性淋巴瘤和白血病患者,其患TLS的風險較高。但這種併發症在惰性血液系統惡性腫瘤(例如慢性淋巴細胞白血病和實體惡性腫瘤)中較少見。
雖然慢性淋巴細胞白血病(CLL)常規化療下發生TLS的概率較低,但使用BCL-2抑制劑維奈妥拉(Venetoclax)治療的CLL患者卻具有較高的TLS風險,原因主要是維奈妥拉具有很高的抗腫瘤活性,可有效誘導細胞凋亡,進而增加了TLS的風險。本文我們將討論在CLL患者中TLS的實驗室參數、臨床表現以及對TLS的預防和治療。
TLS的實驗室指標和臨床表現
目前,已經有三種用於診斷TLS的標準系統。這些系統旨在及早的進行幹預和治療避免由實驗室TLS發展為臨床TLS;實驗室TLS是指已觀察到代謝和電解質異常改變但未出現臨床症狀;臨床TLS是指疾病已發展到相對嚴重的程度,出現了腎、心臟和神經肌肉系統等臨床症狀。具體如下表。
TLS臨床症狀的出現多因為化療後細胞大量死亡伴隨著大量細胞內容物釋放入血。細胞內容物的釋放以及促炎性細胞因子的釋放,改變了細胞外穩態,血清尿酸,鉀和磷酸鹽濃度快速增加,血清鈣濃度的降低和腎功能不全,最終可引起臨床表現。
高尿酸血症多在治療開始後6-24小時發生。其主要危害是尿酸在高濃度下沉積於腎小管中,導致腎損傷。
高鉀血症在治療開始後6–72小時發生,高鉀血症的臨床表現包括心肌細胞、肌肉和神經系統的電傳導紊亂,導致心電圖(ECG)改變(QRS變寬和T波高尖)、肌肉無力和抽搐。如果不及時發現和糾正,心肌電活動傳導障礙會導致嚴重的心律不齊甚至死亡。
高磷血症在開始治療後的6–48小時發生。惡性淋巴細胞中的磷酸鹽濃度比正常淋巴細胞高4倍。過量的磷酸鹽會結合鈣離子,形成磷酸鈣晶體,沉積於腎臟,加劇由尿酸沉積引起的腎損害。此外高磷血症會導致肌肉痙攣、手足搐溺、心律不齊和癲癇發作。
腎臟在臨床TLS的發生發展過程中起著關鍵作用。腎臟能夠清除大量的尿酸和過量電解質,來防止TLS的出現,但是由於促炎性細胞因子、尿酸鹽和磷酸鈣晶體以及低血流灌注造成的腎損害,引起嚴重腎功能不全,導致了TLS的發生發展。
CLL患者的TLS預防
預防幹預措施是基於風險分層的。但是使用維奈妥拉治療的CLL患者,基於淋巴結大小和淋巴細胞絕對值進行特殊的分類,。降低血尿酸濃度是我們預防的重點。具體措施如下表。
別嘌呤醇作為黃嘌呤氧化酶的抑制劑,常用於預防腫瘤溶解症候群。別嘌醇不是直接降低血尿酸的濃度,而是通過作用於黃嘌呤氧化酶來防止尿酸的形成。因此,尿酸濃度的降低不是立即發生的,而是在用藥後2-4天降低。所以對於使用維奈妥拉治療的CLL患者,在考慮別嘌醇作為降低尿酸濃度的預防措施時,應在開始治療前2–3天開始使用。在腎功能不全的情況下,應降低別嘌醇的劑量;如果由於過敏或不耐受,那麼也可以考慮選擇非布索坦。
此外,拉布立酶(Rasburicase)是重組的尿酸氧化酶,可將尿酸代謝成尿囊素,尿囊素可溶解並被腎臟排洩。拉布立酶為靜脈內給藥,給藥後數小時內尿酸濃度降低,目前已批准用於腫瘤溶解症候群的預防和治療。對於維奈妥拉治療的CLL患者,若基線血清尿酸濃度過高或疾病負擔高,出現腫瘤溶解症候群的風險高,應考慮使用拉布立酶預防。
CLL患者TLS治療
01
實驗室TLS的治療
化療前必須知道患者血細胞計數和電解質濃度,評估TLS的風險,判斷患者是否存在腎功能不全,以此作為基線監測電解質和代謝產物的異常,明確實驗室TLS的發生和發展。患者在化療後出現實驗室TLS,必須採取幹預措施避免發展為臨床TLS。
出現實驗室TLS時,需要迅速幹預高尿酸血症。相較於單獨使用別嘌醇,拉布立酶單藥治療和拉布立酶聯合別嘌醇對尿酸濃度的控制更為有效。值得注意的是兩者應避免同時給藥,別嘌醇可通過抑制黃嘌呤氧化酶降低尿酸濃度進而降低拉布立酶的作用。此外,拉布立酶可能會引起過敏反應,且拉布立酶在體內的生化反應中產生了過氧化氫,因此對拉布立酶易感的個體(例如患有G6PD缺乏症的個體)會發生高鐵血紅蛋白血症。所以建議在使用拉布立酶之前檢測G6PD是否缺乏。
高鉀血症可通過監測血清鉀濃度來明確。幹預措施應基於高鉀血症的時間和嚴重程度,以及患者的腎功能。快速的幹預措施包括快速水化、使用利尿劑和口服鉀結合劑(例如聚磺苯乙烯鈉或patiromer)。在更嚴重的情況下,可以通過給予胰島素和葡萄糖來立即降低血清鉀濃度。對於無法接受其他幹預或心臟電活動嚴重異常的患者,血液透析或連續腎臟替代治療可迅速糾正異常的電解質濃度。
高磷血症通常伴有高鉀血症、低鈣血症或同時伴有兩者。血清磷酸鹽濃度高於5.0 mg/dL時,需要立即採取幹預措施,如靜脈水化、利尿、飲食限制和使用磷結合劑(例如司維拉姆或碳酸司維拉姆)。在嚴重的情況下,可以使用血液透析或連續腎臟替代治療來糾正高磷血症。
腎衰竭加重電解質異常和代謝性酸中毒,導致酸血症。靜脈注射碳酸氫鈉可以糾正輕度酸中毒,但更嚴重的情況則需要血液透析或連續腎臟替代治療。
02
臨床TLS的治療
臨床TLS是由實驗室TLS代謝和電解質濃度進一步異常而發生發展來的。臨床TLS患者出現腎功能衰竭、代謝性酸中毒,電解質濃度嚴重異常,甚至會出現心律不齊和神經肌肉功能異常等症狀。
腎衰竭通常是代謝和電解質濃度異常進一步惡化的重要原因,所以已引起腎衰竭的臨床TLS患者,通常需要進行血液透析或連續腎臟替代治療。儘管這些幹預措施不能改善腎功能,但可以替代腎功能糾正異常代謝和電解質濃度。
腫瘤溶解症候群相關的心律失常也是患者致死原因之一,主要與高鉀血症和低鈣血症有關。所以在高鉀血症患者中,要時刻關注心電圖的變化。
實驗室TLS和臨床TLS的治療措施總結如下表。
總結
腫瘤溶解症候群是血液惡性腫瘤治療中危及生命的併發症。儘管腫瘤溶解症候群在標準化學免疫療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者中很少見,但在維奈妥拉治療的慢性淋巴細胞白血病患者中發生率較高。因此,慢性淋巴細胞白血病患者在開始使用維奈妥拉時,必須採取預防措施。在出現腫瘤溶解症候群時,應及時積極的幹預治療。
參考文獻:Francesco Paolo Tambaro, William G Wierda. Tumour lysis syndrome in patients with chronic lymphocytic leukaemia treated with BCL-2 inhibitors: risk factors, prophylaxis, and treatment recommendations. Lancet Haematol 2020; 7: e168–76.
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