肌醇多磷酸激酶通過抑制轉錄因子TFEB的液-液相分離調控自噬活性

2020-12-22 中國生物技術網

近日，《Developmental Cell》雜誌發表了中國科學院生物物理研究所張宏課題組題為"Inositol polyphosphate multikinase inhibits liquid-liquid phase separation of TFEB to negatively regulate autophagy activity"的研究論文，該文揭示了肌醇多磷酸激酶IPMK通過調節轉錄因子TFEB的液-液相分離，進而調控自噬活性和溶酶體產生的機制。

圖1. IPMK通過抑制轉錄因子TFEB的液-液相分離而調控自噬活性

細胞自噬（autophagy）是指細胞通過形成雙層膜的自噬體包裹部分細胞質，如受損傷的細胞器或錯誤摺疊的蛋白質等，並運輸至溶酶體進行降解的過程。自噬對細胞應對各種應激條件以及維持穩態平衡至關重要，但對自噬在多細胞生物發育過程中的調控機制還知之甚少。張宏課題組建立了秀麗隱杆線蟲(C. elegans)為研究多細胞生物自噬活性調控的遺傳模型，並通過篩選發現ipmk-1突變顯著提高機體的自噬活性。ipmk-1編碼肌醇多磷酸激酶IPMK的同源物。在哺乳動物細胞中敲除IPMK也顯著提高自噬活性，並促進溶酶體的產生和功能。IPMK調控自噬-溶酶體通路的活性依賴於IPMK的細胞核定位，但並不依賴其酶活性。

進一步研究發現，IPMK對自噬活性的調控依賴於轉錄因子TFEB的活性。敲減TFEB能夠抑制IPMK敲除細胞中異常增強的自噬活性和增多的溶酶體。TFEB是調控自噬-溶酶體通路相關基因的關鍵轉錄因子，目前已發現多種信號通路通過影響TFEB的磷酸化水平，來控制其入核轉運進而調控自噬。出乎意料的是IPMK敲除不影響TFEB的磷酸化和入核水平。這項新研究發現TFEB蛋白在細胞核內可以通過液-液相分離形成具有液態特徵的凝聚體結構參與轉錄調控。IPMK通過與TFEB直接相互作用抑制了TFEB的液-液相分離，IPMK敲減導致核中的TFEB凝聚體結構增多，TFEB凝聚體與轉錄中介體Mediator以及下遊基因LAMP1 mRNA的共定位也增多。這些結果表明IPMK通過調控TFEB的液-液相分離進而調控自噬-溶酶體活性。

該研究首次揭示了TFEB通過液-液相分離形成的凝聚體在介導基因轉錄中的重要功能。另外還闡釋了IPMK作為細胞核內分子伴侶直接調控TFEB的相分離，從而控制其轉錄活性這一新的機理。同期《Developmental Cell》發表了奧地利維也納大學Sascha Martens教授的題為"Out of Phase: How IPMK inhibits TFEB"的評論文章，指出該工作揭示了一個新的自噬調控的機制，並開啟了多個重要的研究方向。

論文連結：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1534580720308005?via%3Dihub=

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