【有機】JACS:美國西北大學Scheidt課題組完成育亨賓生物鹼的簡潔不對稱合成

2021-02-13 CBG資訊

育亨賓類天然產物是衍生自色氨酸和環烯醚單萜斷馬錢子甙的五環吲哚生物鹼（Scheme 1）。自1900年由Spiegel分離得到yohimbine（1）並於1943年由Witkop確定其結構後，化學家們已鑑定出多種育亨賓異構體。其因D環周圍的立體化學排列不同而分為四個不同亞家族，即正常（normal）、別（allo）、偽（pseudo）或表（epiallo）結構，代表成員分別為yohimbine（1）、rauwolscine（2）、pseudoyohimbine（3）和reserpine（4）（Scheme 1）。該類生物鹼表現出中樞神經系統活性，從而引起了研究人員極大的興趣。近日，美國西北大學Karl A. Scheidt課題組完成了yohimbine生物鹼的簡潔不對稱合成，該成果發表於近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b12319）。逆合成分析（Scheme 1）：作者設想由已知的β-酮酸酯5通過不對稱還原合成(-)-rauwolscine（2），β-酮酸酯5可以通過二酯6的還原和同系化然後閉環得到，該關鍵中間體源於烯醇內酯7的醯胺化/異吲哚並喹啉陽離子環合反應產生，7可以由市售的醛8通過NHC催化的二聚反應得到。此外，作者將四環6作為潛在前體通過在C/D和D/E環連接處進行選擇性立體化學反轉構建非對映異構的正常、偽和表育亨賓母核。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以市售的醛8為起始原料（Scheme 2），在NHC預催化劑9催化下構建出對映體富集的烯醇內酯7（83%，99:1 er，＞95:5 dr），然後探索了其與色胺的關鍵醯胺化/異吲哚並喹啉陽離子環合構建6這一過程。通過對反應條件進一步優化，作者在CH2Cl2/Na2CO3水溶液兩相溶劑體系中用2 eq.的10處理7後，進行酸化和TFA促進的環化反應，得到可分離的6的非對映異構體混合物（80:20），其內醯胺經BH3·DMS選擇性還原得到叔胺11。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

在組裝ABCD環後，作者將注意力轉向E環的構建。然而，作者用Arndt-Eistert或Kowalksi條件均未得到目標產物。隨後，作者將注意力轉向Wittig-Horner型條件。通過對溫度和還原劑等篩選，發現在過量12存在下，在0 ℃下用LDBBA處理11可以70%的收率得到13。儘管強酸性條件[p-TsOH（10 eq.），MeOH, 80 ℃]可以將13轉化為雙(甲基酯），但後續環化產生14a/14b的不可分離混合物。最後，作者利用較溫和的條件[p-TsOH（2 eq.），DCM/MeOH，0-45 ℃]處理13得到可分離的α-氧代酮烯二硫縮醛15及少量區域異構體副產物（60:40），然後在甲醇中用HgCl2/BF3·OEt2脫除其α-氧代-乙烯酮二硫縮醛得到甲酯5。β-酮酯5經NaBH4還原得到17-epirauwolscine 16，但未生成2；在SmI2催化下，以H2O為質子添加劑時，可以65%的收率得到(-)-rauwolscine 2，為單一非對映異構體；利用LiOH將β-酮酸酯5脫羧後，經改良的Wolff-Kishner還原得到未取代的E環產物(-)-alloyohimbane 17。此外，作者合成的2、16和17的步驟經濟性優於其先前報導的不對稱合成。

在完成別育亨賓的構建後，作者嘗試合成其他育亨賓異構體，並考察了異吲哚並喹啉陽離子非對映選擇性環合的條件（Table 1）。在亞胺水解後，通過萃取分離出中間體羥基內醯胺18（∼85:15 d.r.）。在較高溫度或用乙酸酯活化劑時，反應效率和選擇性降低；利用Lewis和Brønsted酸在-78 ℃下反應時，反應表現出高選擇性和高效率（78%，95:5 d.r.）。然而，18在40 ℃下進行反應會導致非對映選擇性的逆轉得到19（69%，73:27 d.r.）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

為了進一步研究非對映選擇性，作者用entry 7條件處理純6，並在40 ℃下反應4天後得到相同的非對映體比例（6:19=27:73）；延長反應時間或使用手性添加劑（硫脲或磷酸）均未改變該比例。此外，在40 ℃下用無水HCl代替TMSCl處理18未產生相同的產物比例，表明酸催化不影響反應平衡。因此，在低溫下觀察到的高非對映選擇性是動力學控制閉環的結果；而升高溫度後，平衡機制發揮作用並得到熱力學更穩定的四環19，作為主要產物。通過上述條件，可以高非對映選擇性地得到別育亨賓前體6（Scheme 3）。在-20 ℃下THF-EtOH（1:1）中用NaOEt處理6可以將C15位選擇性差向異構化得到偽育亨賓前體20。在氧氣氣氛中，利用乙酸銅(II)將20氧化為烯醯胺，再經NaBH4還原得到育亨賓前體21，為單一非對映異構體。最後，對環化條件優化後，可以適當的非對映選擇性（73:27 d.r.）得到表育亨賓前體19（69%）。

（圖片來源：J. Am. Chem. Soc.）

 

結語：

Karl A. Scheidt課題組以市售的4-氧代丁烯酸乙酯8為原料完成了 (-)-rauwolscine 2和(-)-alloyohimbane 17的簡潔不對稱全合成。NHC催化的關鍵環化產物7可以轉化為複雜的四環內醯胺6，其作為通用中間體可以合成其他育亨賓異構體。此外，利用手性NHC催化劑（+或-）可以構建出該生物鹼的所有八個立體異構體母核，這為發現新的生物活性分子提供了化學基礎。

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