清華大學新聞網10月30日電（通訊員 朱 梅）10月28日，清華大學生命學院姚駿研究組在國際頂級學術期刊《自然》在線發表題為「躁狂抑鬱症病人的超興奮神經元對鋰處理的選擇性反應」（Differential responses to lithium in hyperexcitable neurons from patients with bipolar disorder）的研究論文，報告了在基於誘導多能幹細胞技術的人類躁狂抑鬱症的發病機制方面的最新研究進展。
雙極性躁狂抑鬱症（Bipolar Disorder, BD）、抑鬱症和精神分裂症等複雜的神經心理疾病嚴重威脅全人類的正常生活甚至生命安全，對經濟發展和社會穩定帶來諸多不良影響。尤其是BD病人，其臨床症狀表現為躁狂與抑鬱這兩種極端相反的情緒間歇發生，針對BD的特異性臨床藥物的開發研究長期以來也進展緩慢，構建一個精確強大的BD疾病模型並進行致病機制的研究是神經科學領域的重要任務。
姚駿研究組與美國索爾克研究所的弗雷德·蓋奇實驗室和加州大學聖地牙哥分校的約翰·凱爾索研究組共同合作，利用人工誘導多能幹細胞（iPSC）技術在躁狂型BD病人的成纖維細胞中過表達四個重編程因子以獲得攜帶躁狂症遺傳信息的的誘導多能幹細胞，並進一步將這類幹細胞定向分化為大腦海馬區dentate gyrus顆粒神經元。透過RNA-seq基因表達譜深度分析，並結合線粒體功能檢測、電生理學分析以及鈣螢光成像實驗，姚駿研究組發現躁狂症神經元線粒體功能顯著亢進，並且具有超興奮（Hyperexcitability）的基因型和表型特徵，亢進的線粒體代謝為神經元的超興奮提供了必需的能量。
圖為躁狂病人iPSC分化的神經元具有超興奮特徵：a. 從幹細胞到海馬dentate gyrus顆粒神經元的分化途徑。b. 處於不同分化階段的細胞的免疫螢光分析。c. 神經電生理學分析發現病人的神經元的動作電位發放頻率顯著高於正常人神經元。
臨床上，鋰鹽被廣泛地用來治療躁狂病人，但是只有不到一半的躁狂病人服用鋰鹽後病情會有顯著改善。為了進一步確定超興奮是否是BD在細胞水平上的缺陷表型，姚駿研究組利用鋰鹽的這一特性，將參與研究的BD病例分為對鋰鹽有反應組和無反應組，並將這兩組不同的神經元進行多重比較。結果顯示，用鋰鹽處理臨床上對鋰有反應的病人的神經元，細胞興奮性和線粒體功能會得到顯著改善；然而對於臨床上對鋰無反應的病人的神經元，鋰鹽處理則作用甚微。這些差異從兩組細胞在藥物處理後的RNA-seq基因表達分析中得到了完全的驗證。因此，躁狂病人的iPSC分化產生的海馬神經元的超興奮性與該病的臨床症狀具有特殊相關性。
在針對雙極性躁鬱症的研究中，姚駿研究組使用細胞興奮性和鋰鹽反應性作為兩條指標，不但闡明了神經元超興奮是躁狂症在細胞水平上的缺陷表型，而且發現了在BD神經元中PKA/PKC和線粒體相關基因與細胞興奮性之間有相互關聯的改變，意味著這些通路可能參與導致神經系統超興奮。多年以來，忽視BD病人對鋰鹽的不同反應導致了臨床上重複地使用試錯法來尋找理想的藥物。發現BD病人對鋰鹽的特異反應性，不僅可以有益於發展新的治療方法，也會有益於發展DNA或其它的生物標記預測物，這些都可以促進臨床疾病治療，有助於開發更具特異性的精神疾病治療藥物。該研究在深入理解BD的發病機理、增強臨床診斷和開發新療法方面邁出了神經科學領域內重要的第一步。
清華大學生命學院姚駿研究員、美國索爾克研究所弗雷德·蓋奇教授以及加州大學聖地牙哥分校約翰·凱爾索教授為本論文的通訊作者；姚駿研究組訪問教授吉拉姆·默特恩斯博士和CLS項目博士生王秋文為共同第一作者；生命學院博士後鄭毅、PTN項目博士生楊博，以及中科院北京基因組所米雙利研究組也對此研究做出了重要貢獻。該研究獲得了國家自然科學基金委、膜生物學國家重點實驗室以及生命科學聯合中心的經費支持。
論文連結：http://www.nature.com/nature/journal/vaop/ncurrent/full/nature15526.html
供稿：生命學院 學生編輯：文 傑