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眾所周知，藥品由具有藥理活性的原料藥和用於形成製劑的藥用輔料組成，一個藥片中輔料的重量遠遠超過原料藥。一直以來，輔料被認為不具有藥理活性而廣泛用在各種藥品製劑中。但是，輔料真的沒有藥理活性嗎？美國加州大學舊金山分校（UCSF）的Brian K. Shoichet和諾華生物醫學研究所的Laszlo Urban等人在國際頂級科學期刊Science 發表文章，報導了那些以往被定義為「無活性物質」的藥用輔料的生物活性。說實話，看到文章標題「The activities of drug inactive ingredients on biological targets」，混跡於藥學研究領域的本君簡直有點不敢相信自己的眼睛，有種「顛覆三觀」的茫然。但看著「Science」、「UCSF」、「諾華」這些閃閃發光的金字招牌，本君也只能收起茫然，繼續讀下去。為了搞清楚問題，研究者採用了兩種策略進行初始研究。策略一是使用預測藥物副作用靶點和機制的軟體Similarity Ensemble Approach（SEA）[1]，對美國FDA批准的3296個藥用輔料進行預測計算。其中69對輔料和靶點的預測結果提示其可能具有不同程度的相互作用。作者隨即對該計算結果進行體外生物學功能驗證。結果表明，全部69對輔料和靶點具有劑量依賴性相互作用，其中19個輔料對常見的12個靶點中一個或多個具有活性。策略二是直接評價了73個常見輔料對28個藥物安全相關靶點的生物活性。結果顯示，32個輔料能夠至少對一個靶點顯示出生物活性。經過這兩種研究策略，作者共發現了38個輔料對44個靶點的134種生物活性，其作用強度從15 nM到260 μM不等。當發現這些輔料具有生物活性時，研究者首先關注的自然是毒性作用，這是所有藥品的底線。他們選用了基於細胞模式的BioMAP Diversity PLUS分析系統，評價了活性輔料對內皮細胞、免疫細胞、單核細胞、纖維細胞等多種細胞的作用。結果顯示，對羥基苯甲酸丁酯（butylparaben）、沒食子酸丙酯（propyl gallate）、鄰苯二甲酸二乙酯（diethyl phthalate）均能引起不同細胞系生物標誌物的顯著變化。又是靶點結合又是細胞驗證，這些活性輔料吃進體內到底會不會發生藥理作用？這肯定是最重要的問題。作者對7個使用廣泛的活性輔料的藥代動力學行為進行了評價，如下表所示。可以看到，大部分輔料的血液濃度峰值小於其對靶點的IC50。這意味著雖然這些輔料對靶點有活性，對細胞有作用，但是經過體內代謝後其血液濃度最大值都不足以對靶點產生影響。不過這其中也有例外。比如，常用防腐劑西吡氯銨（cetylpyridinium chloride）對多巴胺D3受體的IC50和血液濃度峰值相近。這提示我們在考慮含有輔料西吡氯銨的藥物副作用時，需要甄別副作用是否與多巴胺D3受體相關。如果兩者相關，那還真可能不是原料藥本身的問題。整篇文章最值得一提的是其獨具匠心的研究角度，從大家習以為常的認知入手，求證是否果真如此。事實上，由於不同歷史時期的技術局限性，一些知識也具有一定的局限，技術的發展帶動了認知的提升，教科書上的經典知識也需要不斷更新。我們的知識體系需要不斷完善，越來越多顛覆認知的研究也會層出不窮。The activities of drug inactive ingredients on biological targetsJoshua Pottel, Duncan Armstrong, Ling Zou, Alexander Fekete, Xi-Ping Huang, Hayarpi Torosyan, Dallas Bednarczyk, Steven Whitebread, Barun Bhhatarai, Guiqing Liang, Hong Jin, S. Nassir Ghaemi, Samuel Slocum, Katalin V. Lukacs, John J. Irwin, Ellen L. Berg, Kathleen M. Giacomini, Bryan L. Roth, Brian K. Shoichet, Laszlo UrbanScience, 2020, 369, 403-413, DOI: 10.1126/science.aaz99061. Similarity ensemble approach (SEA)http://sea16.ucsf.bkslab.org本文版權屬於X-MOL（x-mol.com），未經許可謝絕轉載！歡迎讀者朋友們分享到朋友圈or微博！
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