原創 海寶藥師 哆啦問藥 來自專輯海寶藥師原創合輯
一名無過敏史的青年男性，靜脈注射依託泊苷治療腫瘤時，抱怨全身不適，伴有呼吸急促，隨後出現低血壓及心動過速，停止給藥、經治療1h後症狀改善。接下來醫生換用口服磷酸依託泊苷繼續進行抗腫瘤治療，未再出現過敏反應，這是為什麼呢？
先來看看這兩個藥物成分，主料都是依託泊苷，區別在於輔料的不同。
各自輔料如下：
依託泊苷注射液：聚乙二醇400、苯甲醇、聚山梨酯80、枸櫞酸、無水乙醇；
口服依託泊苷：檸檬酸、甘油及聚乙二醇。
當同一種藥物不同的劑型發生不良反應的情況不同時，考慮到主要成分相同，那麼藥師考慮不良反應可能是輔料所引起！！！
藥品成分
生活中很多人有這樣的誤區：認為藥片全都是有效成分，事實上，藥物由兩個基本部分組成：活性藥物成分和賦形劑。
賦形劑也叫做輔料，是指在藥物製劑中除主藥以外的附加物。如：
片劑中的黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑；
固體製劑軟膏劑、霜劑中的基質部分；
液體製劑中的防腐劑、抗氧劑、矯味劑、芳香劑、助溶劑、乳化劑、增溶劑、滲透壓調節劑、著色劑等。
儘管賦形劑不單獨發揮治療作用，但它們是實現原料藥的全部治療效益不可或缺的。過去，賦形劑的安全性往往被忽視，缺乏具體的安全性試驗，對藥用輔料的標準和管理還沒有統一。
但是2015年版的《中國藥典》將藥用輔料和製劑通則單獨作為第四部，共收載藥用輔料270種。可見保障用藥安全，藥用輔料也是關鍵的一環。
那麼我們就來匯總一些較為常見的藥用輔料：
常見藥用輔料
乳糖
作用：片劑、膠囊劑、散劑的稀釋劑、甜味劑，也用作乾粉吸入型氣霧劑的稀釋劑。
不良反應：滲透性腹瀉、腹痛腹脹，兒童可能伴隨嚴重、長期的腹瀉、脫水、代謝性酸中毒。
應對措施：乳糖不良反應的發生更可能出現在已患有吸收障礙、半乳糖血症、糖尿病或過敏的患者。每劑少量乳糖不太可能引起成人乳糖不耐受症狀。先天性乳糖酶缺乏症、半乳糖血症或葡萄糖-半乳糖不耐受症的患者，除非特別必要，否則不建議服用含乳糖的藥品。
一般來講，膠囊中乳糖含量少，而片劑中乳糖含量大，對於敏感人群，可以選擇膠囊劑。
苯甲醇
作用：防腐劑、止痛劑和溶劑。
不良反應：「喘息症候群」；血液學異常（包括血小板減少性貧血和白細胞減少症）；皮膚破裂；肝腎功能衰竭；低血壓；心血管衰竭；臀肌攣縮症。
應對措施：不建議給早產兒使用含苯甲醇的注射液。
喘息症候群：可能由於苯甲醇對呼吸中樞的毒性作用所致。
乙醇
作用：溶劑。
不良反應：可能會產生注射部位的燒灼感或疼痛感；若不慎，注射部位接近神經時，可引起神經變性損害；當其濃度＞11%時，可引起急劇溶血。
應對措施：例如氫化可的松（醇型）注射液中含50％的乙醇，靜滴時必須充分稀釋至0.2 mg/ml，有中樞神經抑制或肝功能不全者慎用，需用大劑量時可改用氫化可的松琥珀酸鈉。
亞硫酸鹽
作用：亞硫酸鹽是亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、亞硫酸氫鉀、焦亞硫酸鈉、焦亞硫酸鉀的統稱，常用作酸性藥液的抗氧劑，起著保持藥劑穩定的作用。
不良反應：蕁麻疹、鼻漏、支氣管收縮、潮紅、低血壓、胃腸道症狀和心血管衰竭。大多數腎上腺素類藥物都含有亞硫酸鹽。
應對措施：對亞硫酸鹽類藥物的輕微過敏反應最常見於有氣道反應史的患者和類固醇依賴性哮喘患者。對這類人群應著重監護。
甘露醇
作用：賦形劑及固體、 液體的 稀釋劑。
不良反應：水和電解質紊亂、寒戰發熱、排尿困難、過敏性皮疹、尊麻疹、呼吸困難及滲透性腎病等，外滲還可導致組織水腫及皮膚壞死。
應對措施：臨床應用時應注意監護如果發生過敏反應，停止使用靜脈輸液，使用血管加壓藥、類固醇、組胺阻斷劑進行藥物復甦。對於使用甘露醇注射液的人群，滴速應控制在5-10ml/min。
環糊精
作用：廣泛用於片劑、注射用水溶液、鼻噴霧劑和滴眼液。
不良反應：口服利用度很低，但高劑量[200~1000mg/（kg·d）]可導致動物可逆性腹瀉和盲腸膨大，而且可能引起人體腹瀉。某些環糊精（如α-和β-CD）在高劑量全身暴露時，可引起動物腎毒性效應，而 β-CD 衍生物或γ-CD對動物腎臟或腎功能的不良作用較小。
應對措施：環糊精在口服給藥時應描述可能引起消化功能紊亂，在注射給藥時應 提醒腎臟疾病患者謹慎使用。
聚氧乙烯蓖麻油CrEL
作用：難溶藥物的增溶劑。
不良反應：Ⅰ型變態反應，表現為呼吸困難、皮膚潮紅、皮疹、胸痛、心動過速、低血壓、蕁麻疹。
應對措施：過敏反應呈劑量依賴性，減慢輸注速率或適當稀釋後輸注可減少過敏現象發生。CrEL與常用的聚氯乙烯塑料輸液器相互作用，溶出其中的增塑劑，引起毒性，需換用聚乙烯輸液裝置滴注。
丙二醇
作用：溶劑、萃取劑和抗菌防腐劑。
不良反應：出現高滲性乳酸酸中毒、溶血、精神狀態改變、極度激動、心律失常、癲癇發作和昏迷等症狀。
應對措施：一般建議兒童每天的最大量不超過200mg/kg，成人不超過400mg/kg。丙二醇由腎臟排出（高達45%），並通過肝臟中的醇脫氫酶代謝成乳酸。4歲以下的兒童腎臟代謝還不成熟，應儘可能避免使用。4歲以上的兒童如果腎功能受損，也可能有危險。如若發生過敏反應，停止使用靜脈輸液和血管活性藥物復甦、癲癇治療。
聚山梨酯類
作用：增溶劑、 穩定劑或乳化劑。
不良反應：其不良反應發生的機制可能與聚山梨酯激活補體有關，導致一系列急性超敏反應和全身免疫刺激反應產生。聚山梨酯80與許多全身性、注射和輸注部位的不良事件（ISAEs）有關，如過敏反應、呼吸急促、低血壓、局部紅斑、中性粒細胞減少及溶血等。
應對措施：如果發生不良反應，應立即停止使用相關藥物。此外，保證藥品適宜的儲存條件，儘量減少產品中聚山梨酯的降解，是防止吐溫80發生不良反應的關鍵。
藥用輔料與代謝酶
國內也有學者匯總了一些藥用輔料對主要藥物代謝酶的影響，而這也將影響主藥對人體的藥效，具體如下表：
表格來自參考文獻[5]
結語
不容樂觀的是，我國的藥品說明書中輔料標註率大約為80%左右，只有約20%的注射劑藥品說明書對輔料相關禁忌症進行了標示，與輔料相關不良反應、注意事項及藥物相互作用的標示則更少。
最後，回到開頭的案例，在查閱了各個輔料的常見不良反應後，海寶藥師認為引起患者全身不適、呼吸急促、低血壓及心動過速等不良反應的原因可能是依託泊苷注射液的輔料：苯甲醇、聚山梨酯80。
海寶藥師說
醫生、藥師在指導患者用藥或處理藥物不良反應事件時，除了考慮活性成分，還應關注藥用輔料可能的不良反應，查找廠家對藥用輔料描述的相關信息，從而對不良反應做出恰當的判斷，保證患者用藥安全。
同時，藥品生產廠家應儘量在說明書中列出輔料成分、含量及可能的不良反應。
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參考資料：
[1] Buckley LA, Salunke S, Thompson K, BaerG, Fegley D, Turner MA. Challenges and strategies to facilitate formulationdevelopment of pediatric drug products: Safety qualification of excipients. IntJ Pharm. 2018;536(2):563-569.
[2]Burbridge, Mark A. MD; Jaffe, Richard A.MD, PhD Excipients in Anesthesia Medications, Anesthesia & Analgesia: May2019 - Volume 128 - Issue 5 - p 891-900.
[3]鄭策.關注製劑中輔料的不良反應[J].繼續醫學教育,2006(28):10-14.
[4]張明,蕭惠來.EMA對說明書中輔料乳糖和環糊精安全性資料的最新要求[J].藥物評價研究,2019,42(08):1498-1502.
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封面圖片來自網絡。
原標題：《藥品輔料也會引起不良反應嗎？》
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