在DLE中，早期治療有利於避免不可逆的瘢痕和後遺症，因此儘早研究出一種安全的沙利度胺衍生物或許至關重要。
我們知道，抗瘧藥羥氯喹是多種紅斑狼瘡的優選口服藥物。不過，近期，Sandra·Domingo博士則在Dermatology雜誌上刊文，主要闡述了沙利度胺在用於治療盤狀紅斑狼瘡 （DLE） 時的療效。是否值得考慮？一起來看看。
一
沙利度胺和紅斑狼瘡的歷史淵源
沙利度胺是一種口服非巴比妥類藥物，具有鎮靜劑和止吐作用。因其作用迅速、安全性好，於20世紀50年代開始作為鎮靜劑被使用。
然而，這種藥物的致畸性很快顯現出來。據估計，有5000-6000名孕婦在懷孕期間因使用該藥而出現胎兒畸形。因此，沙利度胺一度被釘在歷史的恥辱柱上。
直到Sheskin報導了沙利度胺對部分麻風反應有效，沙利度胺才得以正名。從此以後，越來越多的研究表明沙利度胺具有免疫調節和抗炎作用，因而在免疫介導的炎症性皮膚病 [如慢性難治性結節性痒疹、多形紅斑、白塞病和皮膚紅斑狼瘡（cutaneous lupus erythematosus，CLE）等] 治療中大放異彩。
CLE 是一種自身免疫性皮膚病。皮膚是系統性紅斑狼瘡 （SLE） 第二常見的受累器官，大約75%的SLE患者在病程中存在皮膚表現。
根據組織學和臨床特點，CLE可分為幾種亞型。在不同的臨床亞型中， DLE 是最常見且最難治的類型之一。DLE常出現於日光暴露部位，可局限、可多發，呈復發-緩解的病程，其損美性往往對患者心理造成較大影響。
DLE的一線療法包括抗瘧藥和/或外用糖皮質激素，當然防曬工作也十分重要。約有30%-40%的病例對抗瘧藥反應較差。而對於這部分患者，目前還沒有統一的治療方案。
1983年，Volc-Platzer首次使用沙利度胺治療2例CLE患者的亞急性皮損，並迅速獲得改善。自此，沙利度胺逐漸被用於治療CLE。
目前，對於難治性CLE，尤其是深部紅斑狼瘡和DLE，沙利度胺的地位逐漸得到鞏固。儘管沙利度胺有效，但由於缺少大規模臨床試驗以及潛在的嚴重副作用 （包括致畸性、周圍神經病變和血栓形成） ，沙利度胺仍未被推薦作為一線用藥。
二
沙利度胺在DLE中的治療作用
沙利度胺的有效性已經在多個納入60名以上患者的隊列研究中得到證實。
沙利度胺起效時間約為2周，完全緩解通常發生在第4周到第8周之間。目前尚無研究確定標準初始劑量和維持劑量，不同研究中所用劑量為100-400mg/d。
作者推薦初始劑量為100mg/d，之後再逐漸加量，可適當減少倦怠等不良反應。
CLE停藥後復發現象較常見，尤其是DLE。復發多發生在停藥後的4-8周，但所有復發患者再次開始沙利度胺治療均有效。作者指出，在一些DLE患者中，低劑量維持（50mg/d）甚至每隔一天用藥，足以維持皮疹緩解狀態。
三
沙利度胺的生物學特性
沙利度胺以其抗炎、抗血管生成和免疫調節特性而聞名。
1、抗炎
1991年發現沙利度胺抑制腫瘤壞死因子-α （TNF-α） 的合成。TNF-α誘導血管通透性增加，大量募集炎症細胞、免疫球蛋白和補體，並活化T細胞和B細胞。沙利度胺對TNF-α釋放的影響在其調節免疫系統能力中起著重要作用。
活化的巨噬細胞是TNF-α的主要產生者。已經證明沙利度胺可抑制巨噬細胞激活，同時降低TNF-α、白細胞介素 （IL） -4、IL-5、IL-13和IL-17的分泌。
沙利度胺還可以調節其他炎性細胞因子，如IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12和幹擾素-γ （IFN-γ） 等的分泌。
2、抗血管生成
1994年，D』Amato博士發現了沙利度胺的抗血管生成作用。血管生成發生在傷口癒合的生理過程中，為組織修復帶來氧氣、營養和細胞因子。
用兔模型觀察到沙利度胺對成纖維細胞生長因子和血管內皮生長因子 （VEGF） 誘導的血管生成有抑制作用。由於其抗血管生成的作用，沙利度胺能夠直接影響胎兒發育，這也是其致畸性原因之一。
3、免疫調節
迄今為止，沙利度胺的免疫調節作用尚不清楚。
1998年，人們發現沙利度胺可共同刺激T細胞的B7和CD28分子。沙利度胺在調節移植物抗宿主、結節性紅斑和自身免疫紊亂中的潛在作用之一是激活T細胞誘導IL-2合成、高親和力IL-2受體表達及淋巴細胞增殖。
此外，沙利度胺衍生的藥物，如來那度胺和波瑪利多胺，已被證明對CD4 + 和CD8 + T細胞有明顯的共刺激作用。
來那度胺通過激活蛋白激酶Cδ （PKC-θ） 和作用於T細胞中的AP-1發揮作用，從而增加IL-2的合成和活化IL-2依賴的下遊反應，如活化自然殺傷細胞 （NK） 。
在2010年發現，cereblon （CRBN） 是沙利度胺的主要蛋白靶點。CRBN與受損的DNA結合蛋白1 （DDB1） 和Cul4A形成E3泛素連接酶複合物，而這對四肢生長極為重要。
沙利度胺與CRBN結合時，CRBN的泛素連接酶活性受到抑制，因此產生致畸效應。隨後，已經鑑定出兩個關鍵的CRBN介導的下調基因：轉錄因子Ikaros （IKZF1） 和Aiolos （IKZF3） 。Ikaros家族基因調節免疫細胞發育以及c-Myc和IRF4的病理失調。
四
沙利度胺用於治療DLE的潛在作用機制
DLE的發病機制尚不完全清楚，涉及遺傳學、表觀遺傳學和環境因素等多個方面。
UVB是一種已知的CLE觸發因子，它導致角質形成細胞凋亡並引起皮膚炎症反應。凋亡的角質形成細胞釋放自身抗原，由抗原提呈細胞識別，並激活自身反應性B細胞和T細胞，刺激細胞因子、趨化因子和自身抗體產生。IgG和C3沉積導致皮膚炎症性改變，進而引發DLE病變。
其他潛在的DLE誘因有病毒感染、藥物、化學物質和吸菸。
研究表明，沙利度胺對Treg有抑制作用。調節DLE病變的Treg相關的免疫反應，如降低IL-10和TGF-β的產生，減緩TGF-β依賴的纖維化機制，減少瘢痕形成。
總結
沙利度胺可治療多種自身免疫性疾病，其作用機制可能與抑制細胞因子、抑制巨噬細胞活化、調節Treg、抑制血管生成、調節T細胞、促進NK細胞介導的細胞毒性有關。然而，沙利度胺的嚴重潛在副作用使它僅用於難治性病例。
在DLE中，早期治療有利於避免不可逆的瘢痕和後遺症，因此儘早研究出一種安全的沙利度胺衍生物或許至關重要。此外，沙利度胺在DLE中的生物學機制，還需要進一步研究。
參考文獻
Domingo Sandra,SoléCristina,MolinéTeresa,et al.Efficacy of thalidomide in discoid lupus erythematosus:Insights into the molecular mechanisms.Dermatol.2020,236:467-476.
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【來源：醫學界風溼免疫頻道】
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