有關新版GMP各章節重點問題的分析
第一章：總則（連載）
為適應國際藥品GMP發展趨勢，我國從2005年開始進行GMP修訂工作，共經過10餘稿修訂，於2011年1月17日以衛生部第79號令的形式頒布，自2011年3月1日施行。筆者基於近年來在新版GMP的學習，以及實施中的感悟和思考，意欲對新版GMP進行分析和解讀，與製藥業同行進行交流和探討，以達到統一看法，將正確的理念融會於藥品生產實踐活動中去的目的。
文/ 時立新
本文作者供職於江蘇蘇中藥業集團股份有限公司。
藥品GMP是國際通行的藥品生產和質量管理必須遵循的基本準則。與國際先進的藥品GMP相比，我國98版藥品GMP存在著在條款內容上過於原則，過分偏重於對生產硬體的要求；在軟體管理方面的規定不夠全面和具體等諸多缺陷，無論在標準內容上，還是在生產質量管理理念上均與國際先進水平存在著相當大的差距。而近年來，國際上藥品GMP還在不斷發展，隨著《質量風險管理》 (ICH-Q9)及《製藥質量體系》 (ICH-Q10) 先後推出，世界上先進國家的藥政機構紛紛修改其GMP及相關的指南。
為適應國際藥品GMP發展趨勢，儘快實現與藥品GMP的國際標準接軌，加快我國藥品生產獲得國際認可、藥品進入國際主流市場步伐，我國從2005年開始進行GMP修訂工作，共經過10餘稿修訂，於2011年1月17日以衛生部第79號令的形式頒布，自2011年3月1日施行。
筆者基於近年來在新版GMP的學習，以及實施中的感悟和思考，意欲對新版GMP進行分析和解讀，與製藥業同行進行交流和探討，以達到統一看法，將正確的理念融會於藥品生產實踐活動中去的目的。
總則篇
立法目的
新版GMP第一條提出了《藥品生產質量管理規範》的立法目的和依據。立法目的就是為了規範藥品生產質量管理。
與98版GMP相比，在立法依據中增加了《中華人民共和國藥品管理法實施條例》，這既是為了適應藥品監管的需要，也為以後解釋新版GMP提供了更為詳細的行政法規依據。
與98版GMP（第二條）相比，新版GMP涵蓋範圍明顯擴大，不再僅僅是「適用於藥品製劑生產的全過程、原料藥生產中影響成品質量的關鍵工序」，而是提出了「製藥企業應當建立藥品質量管理體系（新版GMP第二條）」。GMP已成為藥品生產和質量管理的基本準則，成為了藥品生產的全面質量管理制度，進一步突出了我國在GMP標準制定的出發點上就是要達到高標準，與國際接軌。
質量管理體系是為實現質量管理目標、有效開展質量管理活動而建立的，是由組織機構、職責、程序、活動和資源等構成的完整系統。
在新版GMP裡的「藥品質量管理體系」是基於ISO質量概念，包括GMP和ICHQ7（《原宵藥生產質量管理規範》），並補充了ICH Q8（《藥物研發》）和ICH Q9（《質量風險管理》）而建立的一個製藥工業有效質量管理體系的模型（見下圖），是對藥品從研發一直到退市的各個階段提出的質量管理要求（內容詳見ICH Q10：《藥物質量體系》）。
知識管理和質量風險管理
藥品質量體系與ISO9001質量管理體系相比，就內容上而言，增加了知識管理和質量風險管理的內容。知識管理和質量風險管理，是實施藥品質量體系的保證措施和「助推器」。
知識管理主要是指對從產品的開發到商業生產甚至於到停產進行產品知識和工藝知識的管理。而這些知識的來源一般包括但並不限於：從科技文獻、藥品開發研究、技術轉讓、產品生命周期中全部的工藝驗證研究、生產經驗、創新、持續性改進及變更控制等獲得的知識。只有對藥品本身和工藝有深刻的認知，才可能具備相應的控制能力、應變能力和創新能力，「有的放矢」的管理好藥品質量。
而質量風險管理可以提供前瞻性的方法對於藥品尚未上市進入流通環節時（研發和生產過程中的項目設計、已經上市藥品的工藝變更、供應鏈變化、生產條件和環境改變等），通過積極的手段對潛在的質量問題進行識別、評估和控制，做到事先排除防止。也可用回顧性方式對已經發生的質量問題，在經過評估、控制、溝通，評審後改善決策，防止再次發生。實施藥品質量風險管理有利於防範質量風險，便於在產品整個生命周期中持續性的提高工藝性能和產品質量。
在GMP管理中引入風險管理意識，通過變更控制、偏差處理、持續穩定性考察、產品質量回顧、GMP自檢等一系列措施主動發現和管理問題，通過糾正預防措施（CAPA）使質量體系得到持續改進，賦予了GMP自我更新和自我完善的能力，保證了質量體系的持續穩定和持續改進。
知識管理和質量風險管理的使用有助於製藥企業藥品質量體系有效、成功的執行。通過對與產品質量相關的科學的、基於風險分析的決策的解釋，便於獲得產品認知、建立並維護控制狀態、促進持續性改進這些目標的實現。
和通用的ISO質量管理體系一樣，作為特殊商品的藥品的質量體系也是以過程管理為基礎的質量管理體系，企業的質量管理要通過對企業內各種過程的管理活動實現：一是對直接影響藥品質量的藥物開發、技術轉移、商業生產、產品終止過程管理；二是對保證藥品「質量環」各個階段的工作能做得更好所必須的一些支持過程管理。
新版GMP第二條提及的「該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素」意指滿足藥品質量的特性應控制的所有要素。突出了全過程的管理理念，目的是發現所有的問題、解決所有的問題、提高質量、保證安全用藥。
質量管理體系是宏觀的全面質量管理。它關注的是企業整體運行的質量，包括：管理者職責（質量方針、質量目標、職責權限等、資源管理（資金、人力資源、公用系統等）、產品實現（識別顧客需求、設計開發、採購、生產過程、標識、產品防護、監測設備控制等）測量分析改進（顧客滿意、內部審核、產品監視和測量、不合格品控制、糾正和預防等）。
質量管理體系的建立是企業的戰略決策的一部分，它的實施範圍要和企業的質量策略相一致。因此，企業需要充分考慮自身的規模和組織結構（包括外包活動）、環境、具體目標、所生產的產品及工藝複雜程度、資源能力、管理流程、不斷變化的需求等各方面的因素，來確定其質量管理體系的範圍。
新版GMP第二條中的「包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動」是指藥物開發、技術轉移、商業生產、產品終止整個產品生命周期過程中的活動。這就將藥品質量管理從98版GMP規定的藥品製造階段進一步伸前到藥品設計階段，體現出了「質量源於設計」的理念，後延至產品退出市，涵蓋了全方位的質量管理。
質量管理體系的表現形式是所建立的質量管理文件體系。質量管理體系文件是指導企業開展各項質量活動的法規，是各級管理人員和全體員工都應遵守的工作規範。是達到所要求的（產品）質量和預期管理目標的保障；是評價企業質量管理體系有效性和持續適宜性的依據；也是員工培訓的依據。企業要加以實施和保持，並持續改進文件有效性。
ISO質量管理體系文件一般分為4層：第一層是質量手冊（確定途徑和職責）；第二層是程序文件（確定誰做、做什麼、何時做）；第三層是工作文件（確定怎麼做）；第四層是質量記錄（證明已做了）。而藥品質量體系下的GMP文件也同樣分為質量手冊和崗位責職；質量標準、工藝規程和驗證方案；操作規程；記錄/報告四個階層。
新版GMP中引入了質量管理體系的新理念。明確要求製藥企業應當建立全面、系統、嚴密的質量管理體系，並且必須配備足夠的資源，包括人力資源和管理制度來保證質量體系的有效運行，使組織機構、職責、程序、活動和資源等成為完整的體系。同時還強調了包括法人、企業負責人在內的高層管理人員的質量職責，這使得製藥企業的質量管理更為全面、深入，既是對「質量管理或實施藥品GMP僅僅是質量部門或質量管理人員職責」錯誤觀念的極大否定，同時體現了全員參與質量管理的理念，也是對「企業是藥品質量第一責任人」的具體落實，更加適應制度化管理的現代企業管理要求，充分體現了GMP的思想：即系統的思想、預防為主的思想、全過程控制的思想、全員參與的思想、技術與管理相結合的思想。
新版GMP第三條闡述了《藥品生產質量管理規範》是藥品質量體系一個重要環節的指導思想，明確了「降低藥品生產過程的過程中汙染、交叉汙染以及混淆、差錯等風險」是實施GMP的基本控制目標，並以此作為GMP各章節各項規定的基礎和靈魂，貫穿於藥品生產的全過程，GMP的其他條款均圍繞這一規定設定。
在本條中還突出強調確保藥品達到規定質量及用藥安全，有效的預定用途。在新版GMP第三條中的「持續穩定」是指穩定的工藝；「預定用途」是指說明書的內容；「註冊要求」不僅僅是工藝處方，還包括關鍵物料供應商等。
雖然98版GMP強制實施十多年了，但不按註冊工藝生產，擅自委託生產；購入非法物料；在非GMP車間組織生產；不按GMP要求組織生產等違規現象時有出現。因此，在新版GMP第四條中特別強調了製藥企業要「誠實守信」，任何弄虛作假的欺騙行為都是對GMP的嚴重背離，決不被接受和容忍。（待續）