蔣介石在遇見宋美齡之前，就已經有過兩段婚姻和無數的「紅顏知己」了。當時的蔣介石被宋美齡所吸引，他卻不知道該如何接近宋美齡，讓宋美齡了解自己對她的喜愛與真誠。於是他找到了孫中山，希望孫中山能夠替他在宋家二姐宋慶齡面前，多說上一些好話。
雖然當時的孫中山耐不住蔣介石的軟磨硬泡，還是答應了他的這個請求，但是當孫中山向宋慶齡提起這件事情的時候，宋慶齡卻是表現出了極大的排斥。因為宋慶齡知道，蔣介石原本在家中就有一位妻子和兩位小妾，並且之前的妻子也為他生下了孩子，但是蔣介石在外依舊有無數的紅顏知己，一定是極為「靠不住」的男人。作為宋美齡的二姐，宋慶齡自然是要對自己的小妹負責，所以厲聲厲色地拒絕了孫中山希望自己為蔣介石和宋美齡牽線搭橋的請求。
即便是宋慶齡義正言辭地拒絕，蔣介石卻十分聰明地找上了宋家的大姐宋靄齡。宋美齡接受了大姐讓她了解蔣介石的建議，並在與蔣介石互通書信的過程之中，對蔣介石也有了好感。雖然宋美齡與蔣介石的這一段感情遭到了宋子文以及宋慶齡的極力反對，但是在大姐宋靄齡的支持之下，宋美齡依舊決定與蔣介石結婚。
1927年12月1日，蔣介石與宋美齡的「蔣宋聯姻」，甚至登上了美國的《紐約時報》以及上海的英文報紙《北華捷報》。報紙上與蔣介石、宋美齡婚訊同時發布的，還有蔣介石的離婚聲明。當時的宋慶齡依舊不支持小妹的這一段婚姻，始終還是認為蔣介石婚後，也不會一心一意地對待宋美齡。
但是蔣介石在於宋美齡結婚之後，一改從前的「風流」做派，兩人的生活也過得相當美滿。只是直至蔣介石去世，宋美齡都未曾生下一個屬於他們的孩子。曾經的宋美齡在和蔣介石結婚的八個多月時，懷上過一個孩子，但是當時由於府邸有刺客潛入，當時的宋美齡被驚嚇過度導致小產。宋美齡的身體情況原本就不是特別好，經過那次的小產之後，便一直都沒有再懷上過孩子。
1975年4月5日，蔣介石先生在臺北逝世。在蔣介石去世之前，他曾叮囑自己的兒子蔣經國，一定要照顧好宋美齡，並且不可釋放張學良。但是在蔣介石的遺囑當中，卻沒有提及任何關於宋美齡的事情。最讓宋美齡感到失望的，是蔣介石的兒子蔣經國在父親的追悼會上宣布，蔣介石將會和他的生母毛福梅葬在一起。
蔣介石去世，宋美齡和蔣經國之間少不了政治和利益的衝突。蔣經國此舉，無疑是在表達對宋美齡的排斥。所以在蔣介石的追悼會之後，宋美齡便決定動身前往美國。只是後來得知蔣經國去世的消息，宋美齡依舊悲痛萬分。在宋美齡去世之前，她曾說過五個字：我痛恨政治。
她是一個極為出色的外交家，也是眾人眼中優秀的政治家。但是她在去世之前，卻說她痛恨政治。事實也確實是如此，若非政治的緣故，她不會跟他人有太多利益以及政治上的糾葛。她與曾經最親密的二姐宋慶齡，也不會因此「反目成仇」這麼多年。