2020年4月13日訊/生物谷BIOON/---本期為大家帶來的是有關腎臟健康相關領域的研究進展，希望讀者朋友們能夠喜歡。
stm.sciencemag.org/lookup/doi/ … scitranslmed.aay1620
據4月8日發表在《Science Translational Medicine》雜誌上的一項由耶魯大學做出的研究顯示，一種用於癌症治療的藥物在逆轉系統性紅斑狼瘡引起的腎臟損傷方面顯示出了潛力。
"約一半的狼瘡患者會受到腎臟損害影響，有時會導致腎功能衰竭，需要進行透析或移植，"免疫生物學教授Joe Craft說。"因此，找到造成這種損害的原因是極其重要的。"
狼瘡是一種自身免疫性疾病，由免疫細胞攻擊宿主體內的組織引發。其中腎臟特別容易受到影響。在狼瘡性腎炎中，患者自身的T細胞浸潤腎臟組織，並引發腎臟組織缺氧，從而導致組織損傷，並有可能出現晚期腎功能衰竭。
Craft等人研究了這些侵入性T細胞在狼瘡性腎炎中的影響。他們發現，與狼瘡有關的T細胞表達了一種叫做缺氧誘導因子-1（HIF-1）的因子，這種因子受腎臟中的氧含量調節。當HIF-1被激活時，HIF-1會指示T細胞攻擊組織，進一步降低組織氧含量，造成更多的腎臟損傷。
研究人員推測，阻斷HIF-1可能有助於防止腎臟組織的耗氧和損傷。對此他們使用了一種抑制HIF-1的藥物（該藥物已經在臨床試驗中被用作治療癌症）治療患有狼瘡的小鼠。他們發現這種藥物可以減緩T細胞對腎臟組織的浸潤，並逆轉損傷。他們還發現，在系統性紅斑狼瘡腎炎患者的活檢樣本中也存在同樣的HIF-1調節的損傷。
"這些研究結果表明，這種療法可能對狼瘡性腎炎患者有益，"Craft說。"由於這種藥物和其他阻斷HIF-1功能的藥物已經在人類癌症患者中使用，因此可以用於治療狼瘡患者。"
DOI: 10.1681/ASN.2019060591
近日，馬裡蘭大學醫學院精準疾病建模中心的研究人員發現了一種機制，似乎可以解釋某些基因突變是如何導致一種罕見的遺傳性腎病症候群的發生。利用果模型，他們發現編碼某些蛋白質的基因突變會導致細胞膜的循環代謝過程遭到破壞。本周發表在《Journal of the American Society of Nephrology.》上的研究報告稱，這種異常會導致腎臟細胞結構和功能異常。
腎細胞功能的破壞會導致腎病症候群，這是一種由於腎臟的過濾器出現問題，導致尿液中的蛋白質異常含量增多。大約每10萬個美國人中就有7個上述病症，雖然罕見，但它被認為是兒童最常見的腎臟疾病之一。
"研究人員最近發現了編碼這些蛋白質的基因之一的突變，該基因被稱為外胚胎複合體，它與腎臟疾病有關，"UMSOM醫學系副教授、精準疾病建模中心主任Zhe Han博士說。"然而，外胚胎複合體導致腎臟疾病的潛在機制長期以來一直是個謎。"
Han博士的團隊將果蠅作為模型，以更好地理解這些基因突變可能導致腎臟疾病的機制。果蠅具有專門的濾過細胞（腎臟細胞），這種細胞在結構和功能上都與人類的podocytes（一種與腎病症候群相關的腎臟細胞）非常相似。研究團隊利用遺傳學手段，對果蠅進行了基因篩選，並分別確定了腎小球細胞正常運作所需的8個外濾細胞基因。
沉默果蠅腎臟細胞中的果蠅外囊體基因導致一種被稱為腎臟細胞裂隙膜的過濾所必需的結構被破壞。隨後，研究人員用透射電鏡仔細觀察了超微結構的變化，發現了一種獨特的電子緻密管狀結構的存在，他們將其命名為 "外囊棒"。"我們認為，外囊棒的形成可以作為一種新的生物標誌物，用於研究外囊基因突變引起的疾病。"Han博士說。
這一發現如果得到進一步驗證，將對遺傳性腎臟疾病篩查患者也有重要的臨床意義。"我們的研究表明，所有8個外囊基因中的突變都可能導致腎病症候群，因此應該被納入遺傳性腎臟疾病的測序靶標中"，Han博士說。
Han博士和他的團隊目前正在使用他們的果蠅模型來獲得更多關於調節狹縫膜蛋白的機制，以及破壞上述基因如何導致疾病的發生。
DOI: 10.1126/scitranslmed.aaw6003
根據3月25日發表於《Science Translational Medicine》雜誌上的一項研究，急性腎損傷（AKI）似乎促進了單個祖細胞的乳頭狀腎細胞癌（pRCC）的發展。
在這項研究中，來自義大利佛羅倫斯大學的Anna Julie Peired博士及其同事研究了AKI的作用，該作用在pRCC中引起DNA損傷和修復過程，涉及細胞有絲分裂和多倍體化增加。
研究人員發現，AKI增加了人類pRCC發生和腫瘤復發的風險。在小鼠中進行的AKI誘導和長期隨訪結果表明，腎小管上皮細胞（TECs）的譜系追蹤顯示了腺瘤-癌序列中克隆乳頭狀腫瘤的時間依賴性發作。在與AKI相關的途徑中，人pRCC中的NOTCH1過表達與較差的預後相關，並且特異於2型pRCC。在TEC中過表達NOTCH1的小鼠中出現乳頭狀腺瘤和2型pRCC； AKI加快了這一過程。通過沿襲譜系在小鼠中，單個腎祖細胞被鑑定為乳頭狀腫瘤的起源細胞。人腎祖細胞轉錄組顯示與PT1相似，PT1是單細胞RNA測序中建議的人pRCC起源細胞。在培養的人腎祖細胞中，NOTCH1過表達誘導腫瘤樣三維生長。
作者寫道：「總而言之，這項研究的結果提供了證據，表明急性器官損傷可以驅動腫瘤發生，特別是AKI通過經典的腺瘤-癌序列促進單個腎祖細胞發展。」
DOI: 10.1681/ASN.2019030289
在最近發表在《Journal of the American Society of Nephrology》雜誌上的研究中，研究者們通過分析數百名患有糖尿病的芬蘭人的樣本，鑑定了可能與糖尿病性腎病發展有關的基因及其編碼的蛋白質。
糖尿病性腎病是一種嚴重的，在患有1型和2型糖尿病的人中發生的併發症。它會影響腎臟從體內過濾掉多餘的水和廢物的能力，並導致高血壓，四肢腫脹，注意力不集中，疲勞，並可能導致腎衰竭。
「研究表明，糖尿病性腎臟疾病傾向於在某些特定家庭中傳播，提示其遺傳易感性，」文章作者Karl Tryggvason教授解釋說。然而，要想找到特定的基因仍然是一個挑戰，因此，科學家們仍然還不清楚糖尿病腎臟疾病在分子水平上是如何發展的。
研究小組比較了76對芬蘭兄弟姐妹的基因組，這些人群都患有1型糖尿病超過15年，但同胞兄弟（姐妹）之間只有一個患有糖尿病性腎臟疾病。對此，作者試圖在基因組，基因和單突變水平上尋找之間的差異。然後，他們通過分析3,500多名與1型糖尿病無關的芬蘭人的基因來驗證他們的結果，其中近40％的人患有糖尿病性腎臟疾病。
「我們的分析揭示了幾種可能通過編碼蛋白激酶C的基因突變，或許參與了疾病的發生。」這些蛋白質對於參與過濾腎臟內部血液的細胞功能至關重要，並且可能是治療糖尿病性腎臟疾病的誘人靶標。
DOI: 10.1016/j.kint.2019.11.021
近日，東京醫科牙科大學（TMDU）的研究人員發現， TNF-α對於慢性腎臟疾病患者的高血壓的發生具有促進作用。
在本月發表在《Kidney International》雜誌上的一項研究中，來自日本東京醫科牙科大學（TMDU）的一組研究人員發現，慢性腎臟病（CKD）患者的免疫系統與高血壓之間存在內在聯繫。
CKD影響全球近8億人，並且是每年造成100萬人死亡。 CKD的主要併發症之一是高血壓。研究表明，控制血壓是防止CKD惡化的重要因素。但是，許多CKD患者顯示出更高的鹽敏感性，在這種情況下，血壓會受到飲食中鹽攝入量的過度影響，因此很難控制。
WNK-SPAK-NCC磷酸化途徑的過度激活會增加腎臟中鹽的重吸收，從而導致對鹽敏感的高血壓症狀。但是，該途徑是否會引起CKD患者高血壓以及調節磷酸化級聯反應的因素尚未得到研究。
使用疾病的小鼠模型，研究人員證實患有CKD的小鼠腎臟中WNK1蛋白的水平升高，從而導致下遊蛋白SPAK和NCC的激活增加。當進食高鹽飲食時，CKD小鼠中的WNK-SPAK-NCC途徑仍處於激活狀態，從而導致對鹽敏感的高血壓症狀發生。
然後，研究人員回顧一些最近的研究，這些研究表明免疫系統可能在鹽敏感性中起作用。研究結果顯示，CKD小鼠腎臟中促炎性細胞因子TNF-α的水平升高，外源TNF-α刺激則同樣能夠導致WNK1的水平升高。
作者Eisei Sohara博士說：「有趣的是，TNF-α並未增加WNK1的轉錄，提示它以某種方式阻止了成熟WNK1蛋白的降解。基於這個假設，我們證實了TNF-α通過阻止NEDD4-2 E3-連接酶（通常降解成熟WNK1的蛋白質）的轉錄來提高WNK1蛋白的水平。」通過抑制TNF-α，研究人員能夠逆轉高鹽飲食餵養的CKD小鼠的鹽敏感性，從而證實了免疫系統與鹽敏感性之間的聯繫。
噻嗪類利尿劑（NCC抑制劑）是廣泛使用的降壓藥，但其療效在CKD患者中有所不同。為了獲得更加有效的藥物，重要的是預先預測藥物的療效。。因此，這項研究的發現可能有助於將來更好地選擇降壓藥。
doi:10.1038/s41467-020-14700-7.
在一項新的研究中，來自德國馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心等研究機構的研究人員發現了導致腎癌最常見形式---透明細胞腎細胞癌（clear cell renal cell carcinoma, ccRCC）---的腎癌幹細胞。他們在這種疾病的三種模型中找到了一種阻止腫瘤生長的方法。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為「Inhibiting WNT and NOTCH in renal cancer stem cells and the implications for human patients」。論文通訊作者為馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Walter Birchmeier教授。論文第一作者為Birchmeier實驗室博士後研究員Annika Fendler博士。
並非所有癌細胞都是一樣的。腫瘤中含有強有力的癌症幹細胞（cancer stem cell，也譯作腫瘤幹細胞，癌幹細胞），這些癌症幹細胞會產生轉移性腫瘤，如果它們逃避治療，那麼它們就會讓疾病復發。如果科學家們能夠分離出它們並探究其弱點，這將使它們成為治療的重要靶標。但是這些細胞通常非常稀少，以至於尚未在許多類型的癌症中發現它們。
Birchmeier及其團隊鑑定出腎癌幹細胞並發現它們存在的弱點。它們依賴於兩種關鍵的生化信號。在這種疾病的多個實驗室模型中，阻斷這兩種生化信號就會阻止腫瘤生長，這提示著一種有前景的治療人類腎癌患者的新方法。
兩個生化弱點
鑑定ccRCC癌症幹細胞對這個研究項目至關重要。Fendler在這些細胞表面上鑑定出三種蛋白，從而使得它們能夠被標記和分離。這使得馬克斯-德爾布呂克分子醫學中心的Hans-Peter Rahn博士可以使用螢光激活細胞分選（FACS）技術分離出這些細胞。Birchmeier及其團隊發現在人類腎臟腫瘤中，這些癌症幹細胞僅佔2％。
Fendler說，「我們對這些細胞的分析表明，它們依賴於通過稱為WNT和NOTCH的兩個生化途徑傳遞的信號。」鑑於已知這兩種途徑在其他類型的癌症中也起著作用，Birchmeier團隊已經學會了如何破壞它們。他們已經開發出一種強效的WNT信號抑制劑。
人們以前未曾猜測WNT和NOTCH在腎臟腫瘤中起作用；這兩種生化途徑中的突變很少在這種疾病中發現。但是，這兩個信號均與一個稱為VHL的腫瘤抑制基因相關，而該基因與ccRCC密切相關。這些新發現表明阻斷WNT、NOTCH或同時阻斷這兩種信號均可能靶向這些癌症幹細胞並幹擾這種腫瘤中最具侵襲性的成分。
在臨床上，針對癌症患者的治療中，靶向各種生化途徑的抑制劑正逐漸取代化療藥物。 Fendler說，「但是你必須知道你想要靶向的生化途徑，而對ccRCC生物學特性的了解還不夠。」
多種模型系統的前景
對這些新的抑制劑的初步測試是有希望的。Birchmeier說，「值得注意的是，來自患者的四分之三的細胞培養物至少對一種抑制劑有反應，其餘50%的細胞在兩種抑制劑的存在下受到抑制。」
但是在這時，Birchmeier實驗室面臨著癌症研究時存在的一種主要挑戰。Birchmeier說，「我們在實驗室中了解到的東西通常很難轉化為患者的真實情況。從其他實驗室獲得的常規細胞系培養物和動物模型不能反映人體內疾病的複雜性。」採取的一種解決方案是開發更多類型的更接近人類疾病的模型系統。
Birchmeier和他的同事們已很擅長從腎癌患者身上提取癌症幹細胞，讓它們在體外培養液中生長，並用一系列不同的藥物處理它們。他們與德國EPO（Experimental Pharmacology and Oncology）公司合作還將腎癌患者的癌症幹細胞移植到了小鼠體內，這樣這些小鼠產生的腫瘤與人體內的腫瘤幾乎相同。這些小鼠在尋找治療方法的過程中是必不可少的：治癒它們攜帶的人類腫瘤的方法可能也適用於患者。在當前的這個研究項目中，EPO公司將WNT抑制劑和NOTCH抑制劑單獨地和和組合地注射到荷瘤小鼠中，並觀察發生了什麼。結果表明阻斷這兩個生化信號是最有效的策略。但是這在人類患者中是否同樣有效？
一種新的模型系統
最近，科學家們學會了使用患者細胞產生類器官（organoid）：器官的微型版本，它包含許多類型的細胞。它們是由人體組織構成的，但是利用它們進行藥物測試不存在對人類患者進行類似測試時面臨的倫理問題。人們已經為健康的腎臟、其他多種器官和諸如結腸癌之類的腫瘤構建出類器官。
Fendler說，「其他研究團體曾嘗試構建針對ccRCC的類器官，但效果不大好。所構建出的類器官不能很好地生長或不能產生類器官。這兩個因素在開發藥物測試和治療的模型中都很重要。患有這種疾病的患者需要快速和可靠的模型來測試治療反應。」
不同的模型系統，類似的結果
Birchmeier說，「這項研究中最關鍵的發現是鑑定WNT和NOTCH信號轉導系統在ccRCC中起著至關重要的作用，並發現抑制它們對腫瘤有影響。」不過，不同模型系統之間仍然存在細微的差異，針對這些差異仍需加以探索；目前，仍需要對小鼠進行研究。
就目前而言，這項研究為研究這種疾病的科學家們提供了重要的新實驗系統。Fendler已轉到英國弗朗西斯-克裡克學院，繼續從事腎臟癌模型的研究。這些研究人員希望，在這些模型系統中開發出的策略將以靶向這種癌症中最危險細胞的定製療法的形式進入臨床。
doi： https：//doi.org/10.1101/2020.02.12.20022418
2019年12月到2020年2月，發生的新型冠狀病毒(2019- nCoV)感染肺炎(NCIP)，已對公共衛生構成嚴重威脅。
ACE2(血管緊張素轉換酶2)已被證明是介導2019-nCoV進入人類細胞的主要受體之一，這種情況也發生在嚴重急性呼吸症候群冠狀病毒(SARS)中。多項研究表明，部分患者除了呼吸系統損傷外，還有腎功能異常甚至腎臟損傷，其機制尚不清楚。這引起了研究人員對冠狀病毒感染是否會影響泌尿系統和男性生殖系統的興趣。
近日來自南京醫科大學附屬蘇州醫院泌尿外科研究團隊的研究人員使用在線數據集來分析ACE2在不同人體器官中的表達，他們在medRxiv上文報導，研究結果表明，ACE2在腎小管細胞、間質細胞和睪丸輸精管細胞中均有高表達。因此，病毒可能直接與此類ACE2陽性細胞結合，損傷患者的腎臟和睪丸組織。
研究人員認為，2019-nCoV患者在臨床工作中應進行腎功能評估和特殊護理，因為病毒和抗病毒藥物對腎臟有一定的毒性。此外，由於該病毒對睪丸組織的潛在致病性，臨床醫生應注意患者住院期間及後期臨床隨訪中睪丸病變的風險，特別是對年輕患者生育能力的評估及適當幹預。
doi：10.1038/s41598-020-57723-2
近日，一項刊登在國際雜誌Scientific Reports上的研究報告中，來自杜塞道夫大學等機構的科學家們通過研究開發了一種新方法，其能重複分離並鑑定來自不同年齡、性別和種族捐贈者的腎臟幹細胞、尿源性腎祖細胞(UdRPCs，urine derived renal progenitor cells)。腎臟發揮著多種關鍵功能，比如其會維持機體液體水平的平衡，從食物、藥物和有毒物質中過濾廢物，以及調節血壓水平等。目前全球腎臟相關疾病的流行不斷增加，大約19%-26%的急性腎臟損傷（AKI）都是由腎毒性藥物所誘發的，急性腎臟損傷最終會進展為慢性腎臟疾病（CKD）並增加患者死亡的風險，糖尿病、全身性高血壓和腎小球病是誘發CKD的主要原因。CKD是一種全球健康和經濟負擔，同時其還是誘發心血管疾病獨立的風險因素，由於缺乏何時的器官捐贈者，基於幹細胞的療法就被認為是一種用於治療腎臟相關疾病的可替代方法；截止到目前為止，研究人員利用骨髓、臍帶血和羊水建立了多種成體幹細胞來源，儘管這些來源擁有多種具有再生潛能的幹細胞，但其使用價值非常有限，臍帶血和羊水只能在出生前和出生時獲取，而骨髓則需要侵入性的步驟，這常常與病人的風險和疼痛有關，腎臟活組織檢查則用於產生用於研究的人類腎臟細胞。
每天大約有2000-7000個細胞會從腎臟排出進入尿液中，儘管多個實驗室研究表明，尿液是腎臟幹細胞的另一種來源，但迄今為止，研究人員並未對這些細胞進行全面的分析。這項研究中，研究人員從10例不同年齡和性別的個體機體中分離到了尿源性腎祖細胞（UdRPCs），他們發現，這些細胞能夠表達骨髓衍生的間充質幹細胞（MSCs）中所見到的典型標誌物，此外，其還能表達腎臟幹細胞標誌物SIX2， CITED1， WT1， CD24和CD106；UdRPCs能夠分化為腎臟中存在的多種細胞類型，包括近端、遠端小管和足細胞。
研究者Wasco Wruck說道，讓我們想不到的是，這些有價值的細胞竟然能從尿液中分離得到，我們還能將UdRPCs與腎臟活組織中衍生的細胞中所有表達的基因進行對比，來證實腎臟足細胞的特性和來源。值得注意的是，UdRPCs能夠組裝並能像羊水來源幹細胞（AFCs）一樣，此外，其還能容易且有效地重編程為誘導多能幹細胞。
研究者表示，目前全球有超過8.5億人飽受腎臟疾病的影響，因此研究人員就需要開發出新型可替代的療法來克服當前療法的限制，比如器官移植和腎透析等，未來研究人員將會利用可移植的腎臟幹細胞來治療腎臟疾病，同時人類的UdRPCs或許也能作為腎臟幹細胞的來源選擇從而促進研究人員研究腎臟發生、腎臟毒性、疾病模型建立和新型藥物的開發。
DOI:10.1158/2159-8290.CD-19-0837
近日，一項刊登在國際雜誌Cancer Discovery上的研究報告中，來自德州大學西南醫學中心等機構的科學家們通過研究鑑別出了腎臟腫瘤的新型易感特性；研究者指出，抑制名為TBK1的酶類或許有望幫助開發治療腎臟癌症的新型療法。
腎癌會對最先進的療法產生一定的耐藥性，因此研究人員就需要開發出新型療法；此前研究結果表明，70%-80%的腎癌都會表現出名為VHL的關鍵腫瘤抑制基因功能的缺失狀況，該基因蛋白功能的缺失能夠模擬多種實體瘤在低氧狀況下生長的情況。基於此前研究結果，這項研究中，研究人員旨在識別出能夠有效抵禦VHL蛋白功能缺失的腎癌的新型酶類。
研究者Qing Zhang說道，我們鑑別出了一種名為TBK1（TANK-binding kinase 1）的酶類，其在VHL功能缺失的腎癌患者機體中處於高度活性狀態，TBK1是一種在先天性免疫力中扮演關鍵角色的酶類，為了在癌症背景下研究該酶類的活性，研究人員對多種VHL蛋白缺失的轉移性腎透明細胞癌（ccRCC，clear cell renal cell carcinoma）細胞系進行研究來觀察當TBK1活性降低後會發生什麼，隨後他們利用CRISPR基因編輯技術移除了能製造TBK1的基因，降低了該酶類的活性，並利用小分子降解了TBK1蛋白，結果發現，抑制TBK1活性或能減緩或阻斷癌細胞的生長。
當對癌細胞和健康細胞進行對比研究，利用小分子阻斷TBK1活性後，研究者發現，這種新型策略能夠有效抑制VHL缺失的ccRCC細胞中腫瘤的生長，同時並不會影響健康細胞中正常VHL蛋白的水平，這就表明，這種新型策略具有選擇性致死性，其能殺滅癌細胞還不會損傷健康細胞。缺氧被認為會在大部分腫瘤中發生，因此本文研究具有非常重要的臨床意義。
研究者指出，缺氧會通過與VHL缺失相同的機制來增加TBK1的活性，我們認為，靶向並操控TBK1的活性或許能讓癌症患者獲益；TBK1對於先天性免疫系統對抗病毒反應中的細胞信號轉導非常重要，因此研究人員就想通過研究來闡明是否蛋白質的免疫系統活性與他們在腎癌患者中所觀察到的效應有關，隨後他們對TBK1剔除的癌細胞進行研究來觀察是否控制細胞先天性免疫反應的基因所製造的蛋白質會受到影響，研究結果表明其並不會受到影響；因此，TBK1在癌症中所扮演的角色或許不同於其在免疫系統中扮演的角色。
下一步研究人員將會優化這種新型小分子，並對ccRCC小鼠模型進行實驗，此外，其它研究人員還發現，剔除TBK1或能增強免疫檢查點抑制劑的作用效果，因此研究人員認為，TBK1或許是一種潛在的治療性靶點，未來他們將會深入研究利用該靶點開發出新型腎癌療法。
doi:10.1038/s41586-020-1947-z.
我們都感受到了腎上腺素衝擊的影響。在身體準備對抗或逃離無論是真實的還是想像的威脅時，心跳加速，呼吸加快，肌肉繃緊。
腎上腺素在引發戰鬥或逃避反應（fight-or-flight response）中的作用是生物學中研究最深入的現象之一。然而，這種激素如何刺激心臟功能的確切分子機制仍不清楚。
如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院和哥倫比亞大學的研究人員解決了長期以來一直存在的一個謎團，即腎上腺素如何調節一類關鍵的負責啟動心臟細胞收縮的膜蛋白---電壓門控鈣通道。相關研究結果於2020年1月22日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Mechanism of adrenergic CaV1.2 stimulation revealed by proximity proteomics」。論文通訊作者為哥倫比亞大學瓦格洛斯內外科學院醫學教授Steven Marx博士和哈佛醫學院系統藥理學實驗室蛋白質組學主任Marian Kalocsay博士。
這些研究人員通過使用一種稱為鄰近蛋白質組學（proximity proteomics）的技術，發現在正常條件下，一種名為Rad的蛋白質會抑制鈣通道的活性。當心臟細胞暴露於一種模擬腎上腺素的藥物時，Rad從鈣通道釋放出來，從而導致這種鈣通道活性的增加和更強的心臟跳動。這些發現提供了腎上腺素如何刺激心臟的機制描述並為心血管藥物發現提供新靶標。
這些作者說，特別地，這些結果可能為開發與β受體阻滯劑同樣有效但可能比β受體阻滯劑更安全的藥物開闢了新途徑。β受體阻滯劑是一類廣泛使用的處方藥物，可阻斷腎上腺素的作用，以解決諸如高血壓之類的心血管問題。
Kalocsay說，「在正常情況下，心臟中的鈣通道可以有效地起作用，但是它們存在起著手剎作用的Rad蛋白。當我們需要全力時，腎上腺素會釋放這種手剎，以便這些鈣通道打開得更快，從而給我們提供對抗或逃離危險所需的動力。」
這些作者指出這些發現為其他領域（特別是神經科學）的研究人員提供了有趣的新見解，這是因為電壓門控鈣通道在神經元興奮中起著重要作用。
缺失的環節
作為心臟功能的主要驅動力，電壓門控鈣通道嵌入在心肌細胞的細胞膜中。這些通道打開和關閉以控制鈣離子流入心肌細胞。當它們打開時，鈣離子的流入會引發心臟收縮。
腎上腺素通過激活一種稱為PKA的蛋白來刺激電壓門控鈣通道，進而激活這種鈣通道。幾十年來，人們一直認為PKA通過改變這種鈣通道上稱為PKA磷酸化位點的特定區域來做到這一點，但是越來越多的證據表明這一假設是錯誤的。
在這項新的研究中，這些研究人員對小鼠進行基因改造，使得它們的心肌細胞缺乏PKA磷酸化位點。他們發現這些經過基因改造的心肌細胞當受到腎上腺素樣藥物刺激時仍會繼續做出反應，這表明存在未知因子。
這些研究人員採用了近距離蛋白質組學，即一種允許他們鑑定電壓門控鈣通道附近（距離大約20nm）的幾乎每種蛋白的技術。在暴露於腎上腺素樣藥物之前和之後，他們分析了小鼠心肌細胞和完整的功能性小鼠心臟中的蛋白。
這一分析顯示，僅蛋白Rad在腎上腺素暴露後始終表現較大的水平變化，它在電壓門控鈣通道附近降低了大約30％至50％。
為了進一步開展研究，這些研究人員讓正常情形下不表達Rad和電壓門控鈣通道的人腎細胞表達它們，從而在心臟細胞外面來重建這種信號轉導系統。當同時表達Rad和鈣通道的人腎細胞暴露於腎上腺素樣藥物時，這種鈣通道的活性急劇增加。缺乏Rad的人腎細胞幾乎沒有反應。他們說，到目前為止，由於缺少作為重要成分的Rad，所以不可能以這種方式重現鈣通道調節。
進一步的實驗證實了Rad的功能是抑制電壓門控鈣通道的活性。當給予腎上腺素樣信號時，PKA會修飾Rad蛋白的特定區域，Rad蛋白隨後從鈣通道脫離下來以增加鈣通道的活性。
鑑於電壓門控鈣通道在多種器官功能中起著至關重要的作用，這一發現開闢了新的研究途徑。
此外，這項新的研究中使用的技術，包括定量質譜和串聯質譜標記技術，允許人們能夠以前所未有的精度探測蛋白生物學和相互作用，包括完整的功能性器官中的蛋白行為。
這些研究人員說，這些發現有助於開發為新的治療方法。比如，破壞Rad和鈣通道之間的相互作用可能通過增加鈣流入細胞來增強心臟功能。相反，阻斷PKA對Rad的修飾可能代表著另一種比β受體阻滯劑更精確的減少鈣離子流入心臟的策略。
Marx說，「令人興奮的是最終解決了心臟鈣通道在戰鬥或逃跑反應中如何受到刺激。40多年來，這個謎團一直難以解開。最終，這種內在機制經證實是簡單而優雅的。有了這些信息，我們可以潛在地開發靶向這種途徑來治療心臟病的新藥物。」（生物谷 Bioon.com）