提到"透明質酸"，可能很多人並不了解，但是如果提到它的另一個名字"玻尿酸"，恐怕全天下愛美的女性都會露出會心的笑容。透明質酸(又稱玻尿酸)現今被廣泛應用於骨科、眼科、醫美等醫療領域以及各類化妝品之中，並於近年來開拓了腫瘤治療、組織工程、抗癌藥物載體、口腔、胃腸、耳鼻喉、計生、洗護、消殺、寵物等多個應用領域。其中作為化妝品的原料之一，透明質酸因具有很好的保水、潤膚、修復等功效而廣為人知。同時由於透明質酸又是人體中本身就含有的物質，人體可以分泌"透明質酸酶"將其代謝分解，完全不用擔心安全性問題，受到廣大愛美人士的認可和喜愛。
作為一種高分子聚合物，透明質酸是一種由數個至數萬個雙糖單位組成的大分子鏈。不同分子量的透明質酸起到的作用可以用"大相逕庭"來形容：如果加入護膚品的透明質酸分子量過大，不僅很難被皮膚吸收，還會在擦塗過程中結成白色的凝聚物，俗稱"起泥"。如何精準製備不同分子量的透明質酸是全世界生產企業面臨的主要技術難關之一。2020年11月11日召開的第二十一屆中國專利獎頒獎大會上，一項名為"酶切法製備寡聚透明質酸鹽的方法及所得寡聚透明質酸鹽和其應用"(以下簡稱酶切法)的發明專利一舉摘獲"中國專利金獎"。"酶切法"到底有什麼作用?為此，記者採訪了此項專利的第一發明人——華熙生物首席科學家郭學平博士。
華熙生物首席科學家郭學平作為"酶切技術"主要發明人領取"中國專利金獎"。
一次小意外 成就"大發現"
提到"酶切法"的發明過程，郭學平會心地笑了："作為生產企業，我們的研發初衷肯定是市場需求。大概2010年的時候吧，市場反映有低分子量透明質酸的需求，那時主要是日本在做，隨著透明質酸價格越來越親民，他們開始往化妝品裡添加低分子量透明質酸。這時我突然想到大約20年前我的一次失敗實驗，正是這次'失敗'的實驗，為我打開了'酶切法'的大門。"
1990年的時候，市場需求主要集中在高分子量的透明質酸，用於眼科和骨關節手術。郭學平當時也主要研究高分子透明質酸。在一次實驗當中，郭學平將粘稠的玻尿酸提取液保存在容器中，第二天發現玻尿酸提取液變稀了。因為那時候的透明質酸還是從雞冠中提取的，價格特別昂貴。郭學平為了這次失誤心疼了好久。但這次 "失誤"也為"酶切法"的誕生埋下了種子。
隨著發酵法製備透明質酸技術的推廣普及，透明質酸的成本一路下降，其應用方向也不再是"高高在上"的醫療領域了，越來越多的化妝品公司開始計劃把低分子量透明質酸添加到自己的產品當中去。日本企業當時主要是用"化學降解法"製備，就是用酸、鹼等去破壞透明質酸雙糖單位之間連接的"糖苷鍵"，從而達到"斷開"大分子鏈的目的。這個做法的主要問題是化學試劑同時也會破壞一部分透明質酸本身的雙糖結構，出產的品質不高。
面對低分子量透明質酸的市場需求和技術瓶頸，郭學平突然想到了20年前那次"失敗"的經驗。直覺告訴郭學平，當年那瓶透明質酸粘度變低，肯定是某種微生物產生了酶把透明質酸降解了，何不利用酶來研製低分子量透明質酸。可是當年只是一次偶然的"失敗"，並沒有驗證到底是哪種微生物。
於是，郭學平馬上組織團隊去"尋找"合適的酶。在郭學平的帶領和團隊的共同努力下，很快就確定了微生物種類並且成功分離出其中的透明質酸酶，而隨著實驗的深入郭學平及團隊可以通過溫度、pH環境等多維手段控制酶的活性，從而控制它們"斷鏈"的速度，這也為後續郭學平團隊準確製備各種不同分子量透明質酸打下了基礎。
一群微生物 成就"大產業"
其實"酶切法"並不是郭學平第一次與微生物打交道了，早在多年以前，郭學平與另一種微生物的"邂逅"，同樣是創造出了不可估量的價值。談到那次"邂逅"，郭學平回憶道："我是跟著我的導師開始進行透明質酸研究的，那時的透明質酸，可以說是不折不扣的'價超黃金'，因為大量的雞冠才能提取出一點點透明質酸，甚至早期研究者還要從人的臍帶中獲取少量透明質酸用於研究實驗，一克透明質酸的價格往往是黃金的數倍。這也是為什麼我對那次'失敗'實驗耿耿於懷的原因。"
昂貴的價格嚴重阻礙了透明質酸的應用及普及。對此，郭學平舉了個比較無奈的例子。那時候雖然透明質酸已經用於醫療領域，但其高昂的價格絕對不是普通百姓承受得起的。除了少數富貴人群可以接受透明質酸治療以外，當時還應用在國外的賽馬領域，因為賽馬昂貴的身價和賽馬比賽高額的獎金，很多馬主樂於在賽前為賽馬腿關節注射透明質酸，以延緩其關節磨損，讓人感嘆"人不如馬"。
微生物發酵法製備透明質酸改變了這種情況。上世紀90年代，國外關於微生物發酵製備透明質酸的研究已經開展多年。郭學平注意到國外這一領域的研究進展，於1990年開始研究通過微生物發酵法製備透明質酸，並於1992年取得成功。此項技術於2004年榮獲了國家科技進步二等獎，其本人榮獲"吳階平-保羅·楊森醫藥獎"。
在研究發酵法的過程中，郭學平只用了短短1年時間就篩選培養出了適合發酵生產透明質酸的菌株。對此，他覺得自己十分幸運。在發酵法誕生以前，透明質酸的生產原料是雞冠，現在則是玉米、葡萄糖等，生產成本和生產效率實現了顛覆性提高，而且沒有動物疾病等安全性問題。據郭學平介紹，現在一個30噸的發酵罐所製備出來的透明質酸，相當於過去100噸雞冠的提取量，這大大降低了透明質酸的生產成本，透明質酸的價格也逐漸下降，由"貴過黃金"實現"普羅大眾"。
可以說微生物發酵製備透明質酸是讓透明質酸走向產業化的開端，如果一直靠雞冠提取，恐怕透明質酸這種物質永遠是高高在上、可望不可及的。現在用於骨科治療的透明質酸注射劑不僅價格低廉，還被納入了國家醫保，是真正人人都用得起的"百姓藥";化妝品行業更是遍地開花，"添加玻尿酸"已經不再是極少數奢侈化妝品的特權，而是整個化妝品行業的普遍現象。
一個帶頭人 成就"大發展"
談到自己取得的這些成就，郭學平格外謙虛，"我最大的夢想就是如何能以更高的效率、更小的成本製造出更高質量的透明質酸產品，能讓更多人用得上、用得起透明質酸產品。"
與郭學平的謙虛形成對比的是，他帶領下的華熙生物的研發團隊，憑藉一系列科研突破，取得了十分亮眼的成就：發酵法生產透明質酸的產率從最初不足3g/L到如今12-14g/L，大幅度降低了透明質酸的市場價格。"酶切法"能夠自由控制透明質酸分子量的大小，解決了過去用化學法(強酸強鹼)容易破壞透明質酸分子結構，雜質高，能耗成本高，難以形成大規模生產寡聚透明質酸的世界性難題，同時將寡聚透明質酸的降解周期由化學降解法的12-15天縮短至5-6小時，使得寡聚透明質酸生產效率大幅度提升。正是基於酶切法，目前華熙生物僅透明質酸原料就擁有超過200個規格的產品，並能夠生產出世界上分子量最大(超過4000KDa)和最小(800Da)的透明質酸，在透明質酸原料市場佔有率遠超其他企業。
作為一家企業的科研帶頭人，今天的郭學平也將更多精力放在了培養團隊上面，例如此次獲得"中國專利金獎"的項目，第二發明人石豔麗就是郭學平的"得意門生"。在培養後輩這件事上，郭學平有著自己的見解："我該做的主要就是'放權'，讓年輕人充分發揮自己的創造性，現在華熙生物的研發團隊已經成立了30多個'工作室'，分別以研發團隊的帶頭人命名。這其中有研究提高生產效率的，也有研發更多新應用產品的，有成功的，也有失敗的。科研就是這樣，要勇於失敗才能成功，這些年來，這些工作室確實為我們帶來了不少產品創新。"
談及未來發展，郭學平談到："我的兩次'突破'都是通過篩選找到天然菌株，現在'微生物發酵'領域的發現方向是基因技術，未來產業可能不再是通過天然菌株發酵，而是通過基因改造、生物編輯技術人工'創造'出的某種特定菌株。我們現在也在聯合眾多高校研究團隊積極研發這一技術，只有掌握了最新、最先進的技術，才能讓產業獲得持續發展的動力。"