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文丨學術頭條，編審丨王新凱
作為最常見的精神疾病，抑鬱症已影響了全球超過 3 億人。了解抑鬱症的發病機制對於制定有效的治療方案至關重要。但是，由於病徵類型多樣，抑鬱症的病理學成因至今仍沒有定論。
近日，巴斯德研究所（Institut Pasteur）的一項研究通過構建小鼠的抑鬱症模型，揭示了腸道菌群與情緒障礙之間的聯繫 —— 腸道菌群的改變可能是導致抑鬱症的因素之一。
相關論文以 「Effect of gut microbiota on depressive-like behaviors in mice is mediated by the endocannabinoid system」 為題，發表在《自然 - 通訊》（Nature Communications）上。
腸道菌群能夠影響神經系統
近年來，共生微生物對宿主的影響受到越來越多的關注。其中，腸道微生物的影響被發現涉及多種生理過程，包括免疫、代謝和中樞神經系統調節。古話說：「萬病始於腸。」 在今天看來也不無道理。
「腸 - 腦軸」 是消化系統和中樞神經系統之間雙向動態溝通的多種途徑的總稱。作為腸 - 腦軸的重要組成部分，腸道菌群能通過多種方式影響神經系統 。
（來源：McMaster University）
腸道菌群能產生具有神經活性的代謝物質，如去甲腎上腺素、多巴胺等神經遞質，以及短鏈脂肪酸等微生物代謝產物，從而直接或間接地影響神經系統。神經活性物質可以激活腸神經、迷走神經；或者經血液循環作用於宿主的神經 - 內分泌系統，調節 GABA、5-HT 等神經遞質的濃度。此外，腸道菌群對於外周炎症反應的調節，也會對大腦活動產生影響。
腸道菌群也被發現與多種神經系統疾病有關。腸道菌群能夠通過調節化學信號分子和免疫系統參與自閉症的病理機制；通過免疫、代謝和神經通路，調節阿茲海默症、帕金森病等神經退行性疾病的發病風險和病理表型。
抑鬱症和腸道菌群
那麼，抑鬱症的發病機制中，是否也有腸道菌群的參與呢？
此前的研究發現了抑鬱症的幾種生理機制，包括應激反應不良導致的 HPA 軸調節異常、炎症反應、神經可塑性下降和神經遞質系統（如單胺能系統、eCB 系統）擾動。
海馬（hippocampus）的變化是抑鬱症生理機制的重要組成部分。海馬體積縮小是抑鬱症的臨床標誌之一。基於大鼠的研究證明，長期壓力引發的抑鬱症會減少海馬神經發生（hippocampal neurogenesis）。而抑制大鼠海馬的神經發生會導致抑鬱行為，這可能是因為海馬神經發生能夠減緩應激時 HPA 軸的過度活躍。採用藥物或幹預措施促進海馬神經發生，能夠抑制應激反應和恢復正常行為。據此，研究中常常將海馬神經發生減少作為抑鬱症的神經生理指標。
在抑鬱和焦慮患者中，腸道菌群的組成會發生特徵性的變化：促炎症菌富集，而短鏈脂肪酸產生菌減少。並且，將抑鬱症患者的腸道菌群移植給大鼠，會導致大鼠產生抑鬱樣行為。此外，益生菌幹預療法還被證明能夠改善動物的抑鬱樣行為和抑鬱症患者的情緒。
（來源：Hope to Cope）
這些發現都指向一種可能 —— 腸道菌群變化是抑鬱症的成因之一。然而，由於缺乏實驗模型，目前的研究仍未能從分子機制的層面上解釋腸道菌群和情緒障礙之間的聯繫。
揭開腸道菌群和抑鬱症的聯繫
為了解決這個問題，研究人員通過給予小鼠長達 8 周的慢性不可預測的輕度刺激（unpredictable chronic mild stress, UCMS），使其表現出食慾減退、體重下降、海馬神經發生減少等一系列抑鬱症狀，成功地構建了抑鬱症的小鼠模型。
之後，研究人員通過排洩物菌群移植（fecal microbiota transfer, FMT），成功地將 UCMS 小鼠的腸道菌群移植給了空白對照小鼠。移植 8 周之後，受體小鼠也出現了與供體相似的抑鬱症狀。腸道菌群的移植導致了 「抑鬱症的移植」。
為了解釋這個現象，研究人員對小鼠進行了代謝組分析。分析結果顯示，受體小鼠的脂肪酸代謝發生了變化 —— 隨著腸道菌群代謝產物中短鏈脂肪酸濃度下降，內源性大麻素（endocannabinoid, eCB）的脂質前體濃度也減少了，而 eCB 前體的減少會導致大腦中的 eCB 系統活動受到阻礙。
圖 | 腸道菌群失調參與抑鬱症的可能機制（來源：Institut Pasteur）
研究人員還發現，通過抑制 eCB 降解酶，或飲食補充 eCB 前體花生四烯酸（arachidonic acid），能有效地使受體小鼠的抑鬱樣行為和海馬神經發生下降得到恢復，這進一步說明了腸道菌群可能通過影響 eCB 通路而導致情緒變化。
此外，研究還著重指出，表現出抑鬱症狀的 UCMS 小鼠和 FMT 受體小鼠腸道菌群組成變化的特徵是乳桿菌（Lactobacilli）豐度下降，而相應地給 UCMS 小鼠補充乳桿菌能夠增加大腦 eCB 系統活動水平和海馬神經發生，從而減輕小鼠的抑鬱症狀。
「這項發現展示了腸道菌群對於維持正常大腦功能的作用。」 研究作者 Gérard Eberl 說。
腸道菌群的失調會導致一些菌群代謝產物的缺失，進而影響大腦的神經遞質系統，促使抑鬱症狀出現。因此，在這種情況下，對症下藥地進行飲食幹預、補充益生菌的 「精神益生菌」 療法，有希望成為有效治療情緒障礙的新方案。
在日常生活中，我們也應該保持良好的飲食、生活習慣，適當地補充腸道益生菌。維持健康的腸道菌群，才能保證大腦的正常功能，將抑鬱等情緒障礙防於未然。