動物所等揭示遲發性性腺機能減退症致病機理

2020-12-27 中國科學院

　　男性也有「更年期」？是的。什麼？你沒聽錯，這就是遲發性性腺功能減退症，其特徵為隨年齡增長男性血液睪酮水平過度降低，同時伴有性功能障礙、體脂含量增加、肌肉容積和力量下降、骨密度降低、骨質疏鬆、記憶力和認知能力減退、情緒抑鬱等一系列症狀，最終可能導致多個器官或系統的功能異常，嚴重影響中老年男性健康。這一症狀早在上個世紀的30年代就被發現和報導，一度被認為是一種正常的衰老伴隨症狀，直到2002年才被正式命名。這也導致人們對於男性遲發性性腺功能減退症的發病機制知之甚少。

　　近期中國科學院動物研究所研究員李衛帶領的研究團隊發現睪酮水平的下降與患者睪丸間質細胞中自噬水平的降低密切相關。睪酮主要在睪丸間質細胞中以膽固醇為原料合成，而此前有報導自噬參與在脂類的代謝當中，因而他們推測自噬可能主要通過調節脂類的代謝參與雄激素和合成。於是他們構建了在丸間質細胞中特異性敲除自噬相關基因Atg5和Atg7的小鼠模型，結果發現睪丸間質細胞中自噬的阻斷能夠引起小鼠血液睪酮濃度顯著降低，進而導致小鼠交配行為、頻率以及持續時間等性行為明顯降低，其表型與男性遲發性性腺功能減退症非常類似。但是令人驚訝的是他們發現與此前的推測恰恰相反，睪丸間質細胞中特異性敲除自噬相關基因以後細胞內的脂類非但沒有累積反而大量減少。進一步研究結果表明，細胞內脂蛋白受體SR-BI的一種負調控蛋白NHERF2的降解受到抑制，導致細胞內SR-BI的蛋白水平降低，阻礙了細胞對膽固醇的吸收，最終引起間質細胞中的睪酮合成減少。這些結果表明自噬除了參與細胞內脂類的消耗之外還參與了膽固醇等的吸收，睪丸間質細胞中自噬的阻斷導致雄激素合成原料膽固醇吸收的障礙，進而導致雄激素合成不足，而自噬的功能異常可能是導致遲發性性腺機能減退症發生的重要原因。這項研究不但揭示了男性遲發性性腺功能減退症的致病新機制，同時也為該疾病的診治提供了新的思路。

　　該項研究工作以Autophagy regulates testosterone synthesis by facilitating cholesterol uptake in Leydig cells(DOI: 10.1083/jcb.201710078)為題於4月4日在線發表於Journal of Cell Biology。高豐衣、李國平、劉超以及高暉為論文共同第一作者，李衛以及北京大學第一醫院陳亮為共同通訊作者。該研究受到國家自然科學基金重大研究計劃(91649202)、中科院先導專項（No.XDA16020701）和科技部「國家重點研發計劃」重點專項（2016YFA0500901）的資助。

 

自噬參與細胞內膽固醇穩態維持作用機制示意圖 

　　男性也有「更年期」？是的。什麼？你沒聽錯，這就是遲發性性腺功能減退症，其特徵為隨年齡增長男性血液睪酮水平過度降低，同時伴有性功能障礙、體脂含量增加、肌肉容積和力量下降、骨密度降低、骨質疏鬆、記憶力和認知能力減退、情緒抑鬱等一系列症狀，最終可能導致多個器官或系統的功能異常，嚴重影響中老年男性健康。這一症狀早在上個世紀的30年代就被發現和報導，一度被認為是一種正常的衰老伴隨症狀，直到2002年才被正式命名。這也導致人們對於男性遲發性性腺功能減退症的發病機制知之甚少。
　　近期中國科學院動物研究所研究員李衛帶領的研究團隊發現睪酮水平的下降與患者睪丸間質細胞中自噬水平的降低密切相關。睪酮主要在睪丸間質細胞中以膽固醇為原料合成，而此前有報導自噬參與在脂類的代謝當中，因而他們推測自噬可能主要通過調節脂類的代謝參與雄激素和合成。於是他們構建了在丸間質細胞中特異性敲除自噬相關基因Atg5和Atg7的小鼠模型，結果發現睪丸間質細胞中自噬的阻斷能夠引起小鼠血液睪酮濃度顯著降低，進而導致小鼠交配行為、頻率以及持續時間等性行為明顯降低，其表型與男性遲發性性腺功能減退症非常類似。但是令人驚訝的是他們發現與此前的推測恰恰相反，睪丸間質細胞中特異性敲除自噬相關基因以後細胞內的脂類非但沒有累積反而大量減少。進一步研究結果表明，細胞內脂蛋白受體SR-BI的一種負調控蛋白NHERF2的降解受到抑制，導致細胞內SR-BI的蛋白水平降低，阻礙了細胞對膽固醇的吸收，最終引起間質細胞中的睪酮合成減少。這些結果表明自噬除了參與細胞內脂類的消耗之外還參與了膽固醇等的吸收，睪丸間質細胞中自噬的阻斷導致雄激素合成原料膽固醇吸收的障礙，進而導致雄激素合成不足，而自噬的功能異常可能是導致遲發性性腺機能減退症發生的重要原因。這項研究不但揭示了男性遲發性性腺功能減退症的致病新機制，同時也為該疾病的診治提供了新的思路。
　　該項研究工作以Autophagy regulates testosterone synthesis by facilitating cholesterol uptake in Leydig cells(DOI: 10.1083/jcb.201710078)為題於4月4日在線發表於Journal of Cell Biology。高豐衣、李國平、劉超以及高暉為論文共同第一作者，李衛以及北京大學第一醫院陳亮為共同通訊作者。該研究受到國家自然科學基金重大研究計劃(91649202)、中科院先導專項（No.XDA16020701）和科技部「國家重點研發計劃」重點專項（2016YFA0500901）的資助。
 
自噬參與細胞內膽固醇穩態維持作用機制示意圖 

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