格蘭德·艾倫（Garland E. Allen）是生物學領域思想史研究的重要人物之一，於2017年榮膺科學史領域最重要的獎項——薩頓獎。艾倫教授對遺傳演化有深刻理解，本文根據他2013年發表的一篇科學史論文進行了節選編譯，文章通過考察現代遺傳學之父、美國生物學家託馬斯·亨特·摩爾根（Thomas Hunt Morgan）由胚胎學家轉變為遺傳學家的案例，佐證了科學研究的特質——「錯誤」的觀念也可以很有用處，精彩還原了遺傳學發展史上激動人心的一個片段。
Garland E. Allen
編譯｜李峰
在教科書中或課堂上，人們習慣於以當下的標準來解釋過去那些「錯誤觀點」，指出謬誤所在，卻對這些謬誤產生的背景乃至受到追捧的原因避而不談。然而，恰恰是那些後來被證偽的假說，隱含了科學研究中的諸多精彩細節和內幕，也真實呈現出科學始終是「在爭議中前行」的動態發展的本質。
20世紀前十年，後來被譽為「現代遺傳學之父」的美國生物學家託馬斯·亨特·摩爾根（Thomas Hunt Morgan）強烈反對當時最重要的三種觀點：達爾文自然選擇理論、遺傳的染色體理論以及孟德爾遺傳學。但他隨後改變了對這三種理論的態度，發展出充滿生命力的研究體系，鋪平了統一遺傳學和達爾文演化理論的道路，這就是30年代的「綜合進化論」（the evolutionary synthesis）。1933年的諾獎得主、被譽為「現代遺傳學之父」的美國進化生物學家託馬斯·摩爾根（Thomas Hunt Morgan，1866.9.25-1945.12.4）是個難以捉摸的人物。英國遺傳學家威廉·貝特森（William Bateson）稱之為「完全沒有一點自負」的人——特別是碰到他不懂的事的時候——並且美籍俄裔遺傳學家西奧多修斯·杜布贊斯基（Theodosius Dobzhansky）認為他是懷疑論者、特立獨行的人，經常語出驚人，而又始終保持紳士風度。這是摩爾根眾多個性特點中的兩例，但是非常適合考察他在遺傳學研究中的角色。
摩爾根
摩爾根的生物學訓練開始於約翰霍普金斯大學，學習形態學。那時候形態學的核心是運用胚胎發育中的特徵來構建演化上的關聯（系統發育）。形態學概念充滿想像又有意思，可以產生出各種不同的解釋，但是沒有一種能夠被嚴格地檢驗。像很多同時代人物一樣，摩爾根徹底厭倦了本質上是極度臆測的形態學研究工作。特別是在1890年代，到義大利拿波裡動物研究所（Naples Zoological Station）訪學之後，他熟悉了胚胎生物學中新興的實驗研究工作，很快成為實驗生物學的熱心支持者。在實驗中可以人為幹涉，每次控制一個變量，從而嚴格地檢驗假說。
質疑主流理論題
1 反對達爾文理論
1903年，摩爾根在他的《演化與適應》一書中闡明了對達爾文自然選擇理論的反對。需要指出的是，摩爾根完全贊同演化過程——也就是逐代改良（descent with modification）。因為在他看來，自然選擇的機制，作用於小的、獨立的變異，永遠不能產生新種。雖然達爾文依賴於把人工選擇類比於自然選擇，以此強調種的可變性，但現在我們都知道了，經過育種者幾百年來的選育，從沒產生過任何「新種」。作為一種替代方案，二十世紀初，摩爾根曾經特別著迷荷蘭植物學家德佛裡斯的突變理論。德佛裡斯認為一代的大幅度改變就可以產生新種，我們今天稱之為「大突變」（macromutations）。摩爾根對德佛裡斯的主張印象深刻，因為他對溫室中的模式生物月見草 (Oenothera)突變體進行了研究，突變體可以通過實驗的方法來檢驗。
摩爾根認為達爾文觀點中還有其他問題。比如任何性狀要想有適應性，它必須是完全形成的。如果是不完全形成的器官，比如脊椎動物的眼，就會適應性很低，或者完全沒有適應性。因此，在這些很多小的步驟中怎麼可能實現演化呢，沒有哪個微小的突變對個體來說有任何適應性價值。
2 反對染色體遺傳說
就像厭惡臆測的方法而反對自然選擇一樣，摩爾根也反對當時的染色體遺傳理論。當時大多數生物學家意識到，有絲分裂和減數分裂中複雜而有規則的染色體運動預示著某些重要的東西，但是這些東西到底是什麼則完全不清楚。最流行的觀點是這一定跟遺傳有些關聯，但是直到1909年摩爾根對這種說法仍然十分懷疑。比如，他指出在兩次細胞分裂的間期，棒狀染色體消失在視野中。摩爾根問道，如果它們在每次細胞周期的末尾都解體，染色體又如何能維持細胞代際間的遺傳穩定？我們怎麼知道下一次循環中，染色體構建出了同樣的結構呢？
對於摩爾根來說，更加矛盾的地方是當時的另外一個重要案例——性別決定問題。1904到1905年，哥倫比亞大學生物系主任艾德蒙德·威爾森和布林馬爾女子學院的奈特·史蒂文斯確定了性別的決定是由一對染色體的分布控制的，就是所說的X染色體或者副染色體。但摩爾根覺得這種解釋自相矛盾：絕大多數動物中雄性動物有一條X染色體，而雌性個體有兩條；但是鳥類、蝴蝶和蛾子三類動物中情形相反。同一種染色體分布如何能夠在一類情形時決定雄性，而在另一類又決定雌性？
3 反對孟德爾遺傳
在他批評染色體學說的同一年，他還寫文章猛烈批判快速發展的孟德爾遺傳理論（Morgan 1909）。他發現孟德爾學派像其他老一派形態學家一樣，隨意地毫無節制地臆測。例如，為了解釋預期的孟德爾比例中出現的異常（比如上位作用），孟德爾主義者簡單引入不同的因子：「如果一個因子不能解釋現象，那就引入兩個因子；如果兩個還不夠用，三個也許就管用了……」，摩爾根稱之為「高級雜耍」。而且，摩爾根還注意到，決定性狀的孟德爾主義「因子」散發著就形態學預成論的氣息，把發育過程（包括分化）歸結為假定的「完全決定的」微小個體，或者來自精子，或者來自卵子，以此迴避了成體中的性狀到底是如何形成的問題[1]。顯然摩爾根的這一質疑是對的。孟德爾最初的理論完全沒有提到胚胎發育，只是一個描述一代傳給另一代的雜交過程中性狀分布的理論。
拋開這些反對自然選擇、染色體、孟德爾遺傳理論的具體理由，是什麼讓摩爾根在很短時間內對三種理論改變立場？
果蠅帶來的改變
01 摩爾根的第一次觀念改變
1908年，摩爾根開始在實驗室培養果蠅，想看看是否能在動物中發現德佛裡斯式的新種水平大突變。摩爾根讓一個學生在他的實驗動物學課程中使用果蠅，暗中連續培養69代，來檢驗獲得性性狀可遺傳的「新拉馬克主義」實驗結果是否定的。然而在這一過程中，摩爾根確定果蠅是個很好的實驗體系，它易於獲取，培養廉價，不佔空間，每2-3周繁殖一代。但是然而直到1909年冬天，他沒有得到任何重要結果。在1910年1月，摩爾根發現了幾個突變體，最顯眼的突變體是「三叉戟」 (Carlson 2004: pp. 170–171)。與野生型雜交，這一性狀看起來像是隱性的，但是在第二代，有很多變種，很難建立起純系。1910年春天，又出現兩個突變體：Olive（2月）和Speck（3月）。但是這兩個突變體看起來都不是明顯的孟德爾定律預期的3:1或者9:3:3:1比例，這也印證了摩爾根早先的觀點，孟德爾的不連續的顯隱分類是很武斷的。在這一時期摩爾根也開始重新考慮他對於染色體理論的觀點。因為威爾森和史蒂文斯的結果清楚地表明性別與染色體構型有著某種關聯。即使有摩爾根質疑的那些問題，這種關聯太有規律了，不大可能僅僅是人為的假想。另外，1905-1908 年，植物學家和動物學家的細胞學研究清楚地說明雄配子（花粉或精子）有兩種類型，差別在於是攜帶了X染色體，還是攜帶了怪異的對應的Y染色體。總之，對於大多數生物來說，看起來都是雄配子決定性別。這就能輕鬆解釋絕大多數生物中觀察到的雌雄比保持1:1。性別決定研究與西奧多·鮑維裡新進發表的「染色體特性」也很符合，也就是每一對染色體可能決定一對性狀或者發育過程 (Boveri 1907)[2]。
圖1 孟德爾白眼雄果蠅和紅眼雌果蠅雜交實驗的早期呈現方式（1913年）。X染色體或者副染色體用實線（紅眼）和白色（白眼）表示。這一時期，還不清楚雄果蠅有Y染色體，所以雄性染色體組成用XO表示。(Morgan 1913: p. 19)。
但是在1910年5月，摩爾根在他的培養瓶中發現了一隻白眼雄果蠅，於是把它與一隻正常紅眼雌果蠅雜交。後代全部是紅眼，結果顯示紅色相對於白色是顯性。後代雌雄比1:1，像預期的一樣。但是當他把F1代的雌雄果蠅雜交，F2代產生了3:1的紅白比，看起來是符合了孟德爾遺傳比例，但奇怪的是，隱性性狀只出現在雄性果蠅 (圖1)。實際顏色比例非常符合孟德爾遺傳比例這一事實，讓摩爾根接受了孟德爾方案，至少是初步接受了。與此同時，E.B. 威爾森明確支持把染色體與孟德爾因子聯繫起來。在6月，他給Science雜誌投了如今非常著名的那篇文章「果蠅中的限性遺傳」（Sex-limited Inheritance in Drosophila）。這篇文章有兩個有意思的特點，說明摩爾根對於是否把孟德爾因子和染色體直接聯繫起來，仍然猶豫不決。首先是題目：「限性」（sex-limited）表明了白眼主要與雄性相關，或者說限定於雄性，但是機制尚不明確。其次，此時摩爾根描述親代、子代基因型的方式，暴露出他仍然不願意把決定眼色的因子在物理上定位於X染色體上。他用現在已經過時的標記符號表示眼色因子（W代表白色，R代表紅色），用X染色體代表性別（XX代表雌性，X代表雄性）[3]，把眼色和性別當做不同的性狀來獨立分類[3]。他用下面的方式表示F1和F2代的雜交結果：
F1代個體間進行雜交
這裡紅眼雌果蠅有兩種類型：一種是純合體（RR），另一種是雜合體（RW）；但是對於雄果蠅有兩種基因型和兩種表型：紅眼雄果蠅是雜合體（RW），白眼雄果蠅是純合體（WW）。現在摩爾根左右為難，他完全知道「為了獲得這樣的結果，必須假設……當F1代雄性紅眼果蠅（RWX）形成兩類精子的時候，R和X在一起，否者結果就不符合（如圖所示）」。在最後，摩爾根假設R和X總偶聯在一起，把眼色因子和X染色體看作是獨立的實體。也許他已經考慮用其他方法描述雜交結果，但此時他還沿用以上符號，並把眼色和性別看作獨立的因子。
承認R和X偶聯在一起給摩爾根製造了問題：一方面是為什麼F1代紅眼雄蠅中這兩個因子永遠一起分離？顯然摩爾根對這個假設感到不舒服，因為這明顯是臨時的：這是用來解釋為什麼他在F2代中沒有找到白眼雌果蠅的。在1910年，威爾森甚至建議摩爾根，最簡單的解釋就是假設眼色因子與X染色體在物理上相聯繫。但是摩爾根覺得這種觀點還是太過臆測。他開始改變想法了，但是此時他還不能徹底贊同。
那個夏天，培養中出現了更多的突變體，出現了殘翅、袖珍翅和黃身這些像白眼一樣是「性別限定」的性狀。新發現的很多限性遺傳性狀，讓威爾森建議的簡明解釋——這些神秘的性狀，獨立地與X染色體一起分離——變得很難想像。另一方面，如果它們確是X染色體上的一部分，就順理成章地解釋了為何與性別相關聯。因此摩爾根心中產生了染色體上具有多個孟德爾因子的想法。所以，1915年摩爾根發展了伴性遺傳的想法，而且擴展到了更廣泛的聯繫，讓他用新的方式標示白眼果蠅雜交（圖2）。
圖2 在這個示意圖中，不同於之前的版本，顏色因子直接與X染色體實體相聯繫。黑色染色體攜帶紅眼因子，白色染色體攜帶白眼因子。Y染色體此時已經被證實，用Y來標識，上端彎曲 (Morgan et al. 1915: p. 17) 。
02 更多數據：發現連鎖與互換
此時的摩爾根接受了孟德爾遺傳和染色體理論，以及二者實體上相互關聯的判斷。但他面臨著另一個早就廣為人知的動植物育種問題，包括達爾文本人也困惑不解：為什麼相互連鎖的兩個性狀，偶爾也會被分開，或者說打斷，後代中兩個性狀就不會再一起出現，但是可能會重新組合（AB和ab的組合偶爾會產生出Ab和aB）？
1906年，英國的威廉·貝特森發表了有關這一問題的報告，他用香豌豆為材料進行實驗 (Bateson 1906)。花的顏色藍色（B）相對紅色（b）是顯性，花粉外型長（L）相對於圓（l）是顯性，而花的顏色與花粉外型表現出連鎖關係，所以BL純合體與bl純合體雜交後 ，F1代表型應該全部是藍花、長花粉，但是它們應該都是雜種或者說雜合體（BbLl）。F1代的雜合體自交，F2代大多數（87.4 %）是連鎖的，表型像它們的祖父輩一樣，也就是藍長和紅圓，但是也有小部分（12.6 %）是重組的，也就是藍圓和紅長。像摩爾根一樣，貝特森也懷疑染色體學說，他提出了更複雜的「吸引與排斥」（attraction and repulsion）理論來解釋這種現象。摩爾根認為貝特森的想法都很複雜，而且沒有任何實際支持。
圖3 1909年比利時細胞學家詹尼斯在論文中描述的，不同階段的染色體交叉（準確的說應該是同源染色體對複製後，四分體狀態的姐妹染色單體）。詹尼斯認為在姐妹染色單體交叉的地方，可能發生同源染色體之間的斷裂和重連，產生包含著父母雙方的互補片段的姐妹染色單體。（仿自詹尼斯，摩爾根發表於1913: p. 93）
就在這個時候，威爾森又一次為故事提供了關鍵情節：他讓摩爾根關注比利時細胞學家佛朗斯·阿方斯·詹尼斯在1910年發表的文章。文中數據展示了減數分裂前期糾纏在一起的染色體（圖3）。對於摩爾根來說，詹尼斯的圖暗示了，在纏繞之前，同源染色體之間（已經完成複製的姐妹染色單體）會發生斷裂，同源的末端會重連，這為同一染色體上的因子之間解偶聯和重組提供了解釋（圖4）。他很快意識到，兩個孟德爾因子在染色體上是分離的，在兩者之間經常會發生斷裂，因此會在後代中表現出很大比例的重組表型。之前20年間積累的對染色體以及染色體運動的實際觀察，為解釋遺傳機制提供了基礎。這種機制不需要發明離奇的吸引和排斥：連鎖和互換都可以用同樣的機制解釋，而且與已知的染色體結構和功能相符合。細胞學和育種這兩條線的證據匯集在一起，造就了1915年著名的「孟德爾-染色體遺傳理論」。
圖4 表示同源染色體（更確切的說是姐妹染色單體）聯會的示意圖，摩爾根1915, a和 d姐妹染色單體交換了同源部分; b 和 c表示了由單個基因組成的染色體。黑白兩色分別代表同源染色體來自親本中的父方母方 (Morgan et al. 1915: p. 60) 。
在這一時期，摩爾根意識到他一個人跟不上快速增長的果蠅研究工作了，於是開始培養有天賦的本科生。在他實驗室日後畢業的學生中，有三人最為著名：阿爾弗雷德·斯特蒂文特、卡爾文·布裡奇和赫爾曼·穆勒。摩爾根越來越依賴這些學生從事日常工作，去揭示業已結合在一起的孟德爾-染色體範式之間的內在聯繫。舉個例子，1911年，摩爾根與斯特蒂文特討論重組頻率與染色體上兩個基因間距離的問題時，遺傳圖譜的想法誕生了。斯特蒂文特回憶，當晚他回家後，徹底被這個想法迷住了，忘記了寫家庭作業，並繪製了第一幅染色體圖譜：染色體上連鎖的6個基因（Sturtevant 1965: 47）。之後染色體圖譜繪製工作迅速展開，最終在果蠅四對染色體上定位了數百個基因。
「孟德爾-染色體」範式的建立
摩爾根的學生組成了充滿熱情的團隊，推動染色體圖譜工作，並開始詳細闡述一整套遺傳法則，拓展和澄清了孟德爾主義模型，延伸到了更多的問題，比如基因-基因相互作用（上位效應，epistasis）、基因多效性（pleiotropy）、染色體突變（插入、移位）、性別決定的染色體機制（布裡奇）、同一位點的復等位基因（斯特蒂文特），以及最終的人工誘變（穆勒）。在20世紀前30年，孟德爾-染色體理論，以及與其相聯繫的染色體圖譜技術帶來的眾多問題，把遺傳學推到了生物學最重要的前沿領域。
圖5 1919年夏天，在麻薩諸塞的伍茲霍爾海洋生物學實驗室，摩爾根和幾個實驗室成員討論實驗結果。｜供圖：伊莎貝爾·摩爾根·蒙坦
果蠅研究還是現代生物學中實驗室團隊研究的代表。從社會學角度來看，這是一段很有意思的歷史。在1911-1915年間，團隊像一個整體，工作氣氛和關係是很開放和自由的，日後的內部爭鬥還未露端倪。大家很享受夏天在MBL開的實驗室聚會和非正式「實驗室會議」 (圖5)。實際上，他們第一次推動了新的科學研究形態—團隊研究。在19世紀和20世紀早期，生物中的科學研究工作主要由個人進行研究。論文和專著都由一個研究者撰寫，多個共同作者的情況比較少見。絕大多數歐洲實驗室受正統規則主導，等級分明。摩爾根的研究組則打破了常規，以更加自由流動的方式運作，老師參與少，由學生做主。
1915年，研究團隊的成果首次完整地總結在《孟德爾遺傳機制》一書中，作者是摩爾根、斯特蒂文特、布裡奇和穆勒。這本書現早已經成為經典，寫作精煉，插圖精美，被翻譯為多種語言，使得遺傳學研究中的新成果引起了全世界的關注。
隨著繪製遺傳圖譜的工作的深入，孟德爾因子與染色體之間的關係越來越清晰。在果蠅中出現了四個連鎖群，與染色體對數一致，說得更明白一些，就是每對染色體的實際大小與遺傳因子數量大致相同 (圖6)。事實上，這種關係變成了最強的一條證據，讓任何懷疑者都相信基因就是染色體上的實體部分。在上世紀20年代末期和30年代，康奈爾大學的羅林斯·埃莫森在玉米中，哈佛大學的凱斯特利在老鼠中都建立了連鎖群。20世紀上半葉，孟德爾-染色體理論已經成為了經典遺傳學的基礎。
圖6 早期（1915）果蠅四個連鎖群的染色體圖譜示意圖。染色體從左到右依次為I (X染色體), II, III and IV號染色體。連鎖群的數量由雜交結果確定，與細胞學觀察到的染色體對數目一致， (來自摩爾根 Morgan et al. 1915: 封面插圖) 。
大約在《孟德爾遺傳機制》一書出版的時候，摩爾根第三次改變了立場，開始接受這種作用於小的、不連續的孟德爾變異的自然選擇，當作重新流行起來的達爾文演化觀念的基礎。在他的《進化論評論》一書中，摩爾根指出不連續的變異，以及由不同基因相互作用產生的一系列梯度變異（稱之為數量遺傳），是自然選擇發生作用的微小個體差異的來源 (Morgan 1916: pp. 85–87)。很多年後，據穆勒回憶，他和實驗室的其他人同摩爾根爭論過演化問題，最後摩爾根認同孟德爾式變異可以為演化提供原始材料 (Allen 1968: pp. 135–137)。這一認識，移走了摩爾根對於自然選擇看法中最後一塊絆腳石。雖然沒有像後來建構綜合進化論的羅納德·費舍爾或者休厄爾·賴特那樣提出數學公式，但是在選擇作用於微小的不連續遺傳突變上，摩爾根的觀點與他們一致，認為在傳給下一代時突變的數量可以增加或減少。
對教育的啟示
在這篇文章中，我著重強調了1900-1916年之間，摩爾根早期研究中的幾個特點，這些特點展示了：（1）在任何科學發展過程中，那些被（同時代或者後來者）認為是走了彎路或者錯誤的觀點的重要性，以及向學生講授這些觀點的價值；(2) 科學是個社會過程，發生在特定時間、地點和特定的社會-經濟背景下。科學家們在研究工作中，除了單純的「發現真理」，還有著各種的現實目的。
有關第一點，我們已經看到，在概念上，摩爾根對於自然選擇、染色體遺傳理論和孟德爾的遺傳傳遞模型上一開始都做出了錯誤的評價，但是他都有充分的理由。對於摩爾根來說，孟德爾理論和染色體學說不僅是反映了早期的、被拋棄的胚胎學預成論的迴光返照，而且迴避了最重要的問題。對於摩爾根這樣的胚胎學家，胚胎發育過程中這些性狀是如何產生的才是最重要的問題。這個問題仍然是今天的生物學最前沿的問題，構成了新興的演化發育生物學（evo-devo）領域的核心。
關於第二點，20世紀頭十年中，摩爾根是年輕生物學家中的領袖，他想把生物學帶出形態學臆測的困境，構建在像物理化學一樣堅實的基礎上。摩爾根和其他科學家想要在仍被物理學統治的領域中爭取到合理的一席之地的努力，是生物學發展歷史上至關重要的部分。
以上這些該如何幫到今天實際的生物學教學中呢？最簡單的一級是，好的科學家會承認錯誤，改變自己的觀點，實際上，這也是科學作為人類活動的一種力量體現。更高一級地說，這些案例可以促進對本文討論的三種理論的理解，通過列舉各種摩爾根的反對意見，讓學生用對這些問題的現有理解，做出自己的回答。這種方法必然會引起很多討論。這會強化這樣的觀點——知其然，也知其所以然。直面這些理論的反對意見，可以幫助學生更加深刻地理解那些如今我們自認為了解的東西。
在關於摩爾根的案例中，我試圖展示出科學像流水的一面，科學沒有固定的方法或者路徑。如果能為學生展現一個動態的過程，錯誤的理論也會像正確的一樣有用。這樣在我們為下一代人展現科學時，會更加令人激動，更加嫻熟自如。
注釋
[1] 雖然1900年以後，差不多所有胚胎學家都已經拒絕了18世紀早期的預成論，但是它仍然像飄蕩在野地的鬼魂，一旦有機會，隨時準備借屍還魂。
[2] 鮑維裡用實驗確定個體特徵的想法非常天才：在海膽卵的培養皿中加入高濃度精子，可以出現雙受精的卵。在這些雙受精個體中有絲分裂的染色體分布是不正常的，挑選出後，繼續發育，會產生不同種類的畸形，畸形的種類取決於哪條染色體缺失。特定的胚胎生理畸形和缺失特定染色體之間的有規律聯繫，讓鮑維裡相信，用他自己的話來說，「正常發育所需的不是確定的染色體數目，而是染色體的特定組合，這無異於說明了每個單獨的染色體一定具有不同的特性。」（鮑維裡1902，沃勒爾1968年翻譯重印）
[3] 那時仍不知道果蠅雄性個體有Y染色體；在很多種類的昆蟲中，雄性是XO，而雌性是XX，所以認為果蠅也是這樣（參見圖1，摩爾根在1913年的早期性別限定的標識方式）。到了1915年，已經清楚雄性果蠅確實有Y染色體，應該標識為XY。
本文編譯自 Garland E. Allen, How Many Times Can You Be Wrong and Still Be Right?
T. H. Morgan, Evolution, Chromosomes and the Origins of Modern Genetics，Sci & Educ.
DOI 10.1007/s11191-013-9664-8