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《柳葉刀》（The Lancet）近日發表牛津新冠疫苗試驗的中期分析結果，研究證實該疫苗具有良好的安全性，能有效抗擊有症狀的新冠肺炎。目前尚不能評估疫苗的保護期，需要進一步的證據來確定保護的持續時間以及是否需要額外給予加強針疫苗。
• 第一項完整的中期分析結果證實，牛津新冠疫苗（AZD1222）具有良好的安全性，能有效抗擊有症狀的新冠肺炎，迄今為止，牛津疫苗組未報告任何住院、重症或死亡病例。
• 本研究首次揭示了牛津疫苗的臨床療效結果，基於英國和巴西3期試驗（11,636人）的預先匯總分析，以及來自英國、巴西和南非4個試驗總共23,745名受試者的安全性數據
《柳葉刀》（The Lancet）近日發表的牛津新冠疫苗試驗的中期分析結果顯示，該疫苗可在70％的病例中預防症狀性疾病——接種兩劑標準劑量疫苗的效力為62％，先給予一半標準劑量，再給予標準劑量疫苗的效力為90％ （在匯總分析中兩個試驗隊列均已預先明確）。這是首個針對新冠疫苗療效的完整同行評議研究。
研究發現該疫苗安全性良好。在中位數為3.4個月的觀察期間，23,745名受試者中只有3名受試者經歷了可能與疫苗有關的嚴重不良事件；疫苗組1例，對照組1例，另外1例尚未揭盲。所有受試者都已經康復或處於康復過程中，並且仍然都在試驗過程中。
該研究的作者、英國牛津大學的Dr Merryn Voysey表示：「本報告的結果展示了我們第一個中期分析的主要發現。在未來分析中，我們將利用更多可用的數據探究關鍵亞組的差異，例如老年人群、各種種族、不同的疫苗劑量和加強針疫苗的注射時間等，並確定哪些免疫應答可提供免受感染或疾病的保護。」 [1]
本研究的通訊作者、英國牛津大學的Andrew Pollard教授認為：「如果要實現對大流行的遏制，我們必須以前所未有的規模實現這些疫苗的許可、生產和部署，且易感染人群都能接種疫苗。我們的發現表明，我們疫苗的效力超過了衛生當局設定的閾值，可能對公共衛生具有潛在影響。」 [1]
牛津疫苗使用的黑猩猩腺病毒病毒載體不能在人類中引起疾病，並表達新冠病毒刺突蛋白。這意味著疫苗將刺突蛋白的遺傳密碼傳遞到疫苗接種者的細胞中，繼而生成這種蛋白，並指導免疫系統識別和攻擊病毒。既往試驗結果表明，該疫苗可誘導抗體和T細胞免疫反應，而且在18歲以上的成年人（包括老年人）中是安全的 [2]。
在這項新研究中，作者分析了來自英國、巴西和南非23,745名成年人的數據（每個國家分別為11,730名、10,002名和2,013名）。中期分析匯總了這些數據並進行了分析，與分析單個試驗相比，為疫苗的有效性和安全性結果提供了更高的精度，人們也因此更廣泛地了解了該疫苗在不同人群中的使用 [3]。
在試驗中，一半的受試者接種了牛津疫苗，另一半的受試者為對照組，接受腦膜炎球菌結合疫苗或生理鹽水 [4]。該試驗最初旨在評估單劑疫苗的效力，但英國1/2期研究在分析了免疫應答數據後發現第二劑疫苗接種可增強免疫應答，於是研究人員在試驗方案中又增加了一次標準劑量接種，然後，在這項方案獲得批准後，受試者就接種了第二劑疫苗。
牛津疫苗組的受試者接種了兩劑疫苗，每劑包含5x1010病毒顆粒（標準劑量）。但是，在英國的部分受試者（1,367人）首次接種一半標準劑量的疫苗（低劑量），第二劑接種標準劑量疫苗。這是因為各批疫苗之間的定量方法結果不同。低劑量-標準劑量組不包含55歲以上的成年人，因為低劑量疫苗的接種時間是試驗的早期階段，即開始招募老年受試者之前。
作者將有症狀和無症狀感染的病例數作為確定疫苗效力的指標。
總體而言，大多數受試者的年齡在18-55歲之間（82％，19,588/23,745），因為試驗中後期才開始招募56歲及以上的受試者，這些人群的數據將納入未來的試驗分析中進行研究。針對有症狀疾病的疫苗效力分析包括11,636人的數據，其中有12％（1,418/11,636）是老年人，且大多數是白人（83％，9,625/11,636）。
試驗安全性數據的發現
研究人員對來自英國、巴西和南非所有23,745名受試者進行了中位數為3.4個月的觀察，以監測疫苗的安全性。在23,745名受試者中，168名在此期間共經歷了175次嚴重不良事件，但172次事件與牛津疫苗或對照疫苗無關。對照組發生1例溶血性貧血，牛津疫苗組中發生1例可能與疫苗有關的橫貫性脊髓炎，南非還報導了1例重度發熱患者（> 40oC），該受試者尚未揭盲；該患者在沒有其他診斷的情況下迅速康復，也沒有住院治療。這3名受試者都已經康復或正處於康復過程中，並且繼續參與試驗。
對試驗中的所有受試者的安全監測仍在持續進行。
疫苗治療有症狀的新冠肺炎
該研究的主要結果是確定與對照組相比，在接種兩劑疫苗（第一劑為低劑量或標準劑量，第二劑為標準劑量）的受試者中，有多少有症狀的新冠病例（通過陽性檢測結果確認，並且受試者出現發熱、咳嗽、呼吸急促、氣味或味覺喪失等症狀）。分析僅納入第二次疫苗接種14天後出現症狀的病例，在英國和巴西的試驗中總共有11,636名受試者。
在這11,636名受試者中，第二次接種疫苗超過14天後出現了131例有症狀的新冠病例，包括疫苗組30例（0.5％，總5,807人），對照組101例（1.7％，總5,829人），相當於疫苗效力為70％。
根據疫苗劑量對受試者進行亞組分解後，發現在接受兩次標準劑量疫苗的受試者中，疫苗效力為62％【疫苗組27/4,440（0.6％），對照組71/4,455（1.6％）出現症狀】，低劑量-標準劑量組顯示疫苗效力為90％【疫苗組3/1,367（0.2％），對照組30/1,374（2.2％）出現症狀】。
作者應同行評議的要求完成了探索性亞組分析，以研究低劑量-標準劑量組和兩針標準劑量組對有症狀疾病的療效差異。這些是為了幫助了解亞組間的差異是否與劑量或其他因素有關，例如受試者年齡及兩劑疫苗注射之間的時間 [5]。他們發現，不論受試者年齡或兩次給藥的時間間隔如何，他們的分析均表明低劑量-標準劑量組的療效更高。然而，這些探索性分析也提出，隨著試驗的進行，可獲得的數據會更多，人們將需要進一步的研究。
55歲以上的受試者中有5例出現了症狀，但由於病例數量過少，研究人員無法評估疫苗在老年人群中的效力。作者表示，這一分析將在將來完成。
Dr Voysey說:「為了評估疫苗的效力，我們需要在受試者中有足夠數量的新冠病例，從而證明疫苗正在保護他們免受疾病的侵害。由於老年受試者的招募晚於對年輕受試者的招募，因此這些隊列的觀察時間更少，並且積累新冠病例的時間也更少。這意味著我們必須等待更長的時間才能獲得足夠的數據，通過更小的亞組實現良好的疫苗效力估測。」 [1]
無症狀傳播
該試驗還通過要求6,638名英國參與者完成每周一次的新冠檢測來衡量疫苗對無症狀感染的防護。然而，值得注意的是，這些數據是次要結果 [6]，當試驗得到更多可用數據時，這些發現需要確認。
這項英國研究對6,638人進行了每周一次的新冠檢測，共發現69例無症狀患者，包括疫苗組29例（0.9％，總3,288人），對照組40例（1.2％，總3,350人），疫苗針對無症狀傳播的效力為27％。
在低劑量-標準劑量組中，疫苗組7例（0.6％，總1,120人），對照組17例（1.5％，總1,127人）為無症狀感染，疫苗針對無症狀傳播的效力為59％ 。在給予兩次標準劑量疫苗的受試者中，疫苗組22/2168例（1％），對照組23/2223例（1％）為無症狀感染，相當於疫苗針對無症狀傳播的效力為4％。
預防重症
研究人員在所有23,745名受試者中對重症和住院病例進行了監測。從首次給藥後的21天起，10人因新冠住院治療，全部在對照組中，其中2例為重症病例，包括1例死亡。這些也是次要結果，需要進一步確認。
本研究的共同作者、英國牛津大學的Sarah Gilbert教授寫道：「儘管新冠疫情在全球範圍內傳播，但許多國家中仍有很大比例的人口尚未受到感染，也不具有免疫力。疫苗可能在提高免疫力、預防重症和減輕健康危機方面發揮重要作用，因此令人鼓舞的是，在不久的將來可能會有一種以上有效疫苗獲得許可。在此，我們首次展示了一種腺病毒載體疫苗——自2009年以來一直在使用的一種疫苗技術——是有效的，並且可能有助於控制新冠肺炎大流行。」 [1]
作者指出，他們目前尚不能評估疫苗的保護期，因為首次試驗於2020年4月開始，而所有疾病的發作都在首次給藥後六個月內發生。需要進一步的證據來確定保護的持續時間以及是否需要額外給予加強針疫苗。
美國約翰·霍普金斯大學彭博公共衛生學院的Dr Maria Deloria Knoll和Dr Chizoba Wonodi（未參與此項研究）在相關評論文章中寫道：「牛津–阿斯利康（Oxford–AstraZeneca）與『新冠肺炎疫苗全球獲取機制』（COVAX）達成的每劑2-3美元的協議為中低收入國家的公平可及性提供了廣闊的前景，相比之下，兩種報告了90％以上效力的mRNA疫苗的成本都很高。ChAdOx1 nCoV-19疫苗也可以使用常規的冷藏冷鏈，這非常重要，因為儲藏mRNA疫苗所需的超低溫冷凍機對許多國家和療養院等機構來說難以負擔且不切實際。但是，在許多中低收入國家中，任何兩劑疫苗接種方案還面臨著其他挑戰，這些國家缺乏可以兩次輕鬆識別、定位和覆蓋疫苗接種目標成年人的平臺。如果兩次疫苗注射所需的劑量不同，那麼缺少正規培訓的醫務人員工作就會變得更加複雜，但是可以通過創新的包裝和適當的變更管理來減少錯誤，從而解決以上問題……因為面臨多種疫苗選項，國家免疫技術諮詢小組（National Immunization Technical Advisory Groups）在決定哪種疫苗適合什麼環境時必須要考慮所有因素。疫苗效力是一個重要的考慮因素，但疫苗部署的實用性、社區人群的接受程度、接種效果的持續性、疫苗是否能減少感染、傳播和患病、疫苗在高風險人群中的效力和安全性等也需要納入考量。儘管在這些疫苗的遞送方面存在許多懸而未決的問題和挑戰，但我們很難不為本研究的發現而感到激動，現在已經有了3種安全有效的COVID-19疫苗，還有57種正處於臨床試驗過程中。由於眾多疫苗製造商提供的大力支持，以及全球在疫苗生產、採購和部署方面的合作與巨大的投入，到2021年，新冠疫苗很可能會推廣至世界上所有國家。也許到明年這個時候，我們每個人都能慶祝對SARS-CoV-2的全球控制。」END
NOTES TO EDITORS
This study was funded by UK Research and Innovation, National Institutes for Health Research (NIHR), Coalition for Epidemic Preparedness Innovations, Bill & Melinda Gates Foundation, Lemann Foundation, Rede D』OR, Brava and Telles Foundation, NIHR Oxford Biomedical Research Centre, Thames Valley and South Midland’s NIHR Clinical Research Network, and AstraZeneca. A full list of researchers and their institutions is available in the Article.
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[1] Quote direct from author and cannot be found in the text of the Article.
[2] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)31604-4/fulltext and https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(20)32466-1/fulltext
[3] A statistical analysis plan for the global pooled analysis of these studies was developed prior to data lock and analysis and finalised with extensive feedback from national and international regulators (see appendix).
[4] In the UK trial arm, meningococcal Group A, C, W and Y conjugate vaccine (MenACWY) was chosen as the control group vaccine to minimise the chance of accidental participant unblinding due to local or systemic reactions to the vaccine. The Brazilian arm of the trial used MenACWY as the control for the first dose and saline for the second dose. In the South African arm, participants randomised to the control group were administered saline solution.
[5] Participants were expected to receive the two injections four weeks apart, but because of the time required to review the data, update and agree the protocol with regulators, and with some manufacturing delays, most participants had delays in receiving their second vaccine. 53% of UK participants (1,459/2,741) in the low-dose/standard-dose group received a second dose at least 12 weeks after their first dose (median 84 days), and 0.8% (22/2,741) received a second dose within 8 weeks or less. For UK participants receiving two standard doses, the median time between doses was 69 days (approximately 10 weeks). However, in the Brazilian trial, the majority (2,493/4,088, 61%) of participants receiving two standard doses received a second dose within 6 weeks of the first dose (median 36 days).
[6] Secondary analyses are planned outcome measures that are not as important as the primary outcome measure but are still of interest in evaluating the effect of an intervention – see https://clinicaltrials.gov/ct2/help/glossary/secondary-outcome-measure
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