01，Nature Communications
2020年11月25日，Nature Communications期刊（DOI：10.1038/s41467-020-19767-w）在線發表浙江大學的題目為「Parabrachial nucleus circuit governs neuropathic pain-like behavior」的文章。浙江大學腦科學和腦醫學學院講師孫麗為論文第一作者，研究生劉瑞為共同第一作者。孫麗和段樹民為共同通訊作者。
課題組研究人員利用神經病理性疼痛模型（CPN）小鼠，結合在體神經元鈣信號檢測、電生理、光遺傳學及行為學檢測等，發現在給與神經病理性痛小鼠觸覺和熱刺激時，LPBN穀氨酸（興奮性）能神經元活動比對照小鼠顯著增強，但GABA（抑制性）能神經元活動無顯著變化。
用光遺傳學選擇性激活LPBN穀氨酸神經元則在正常小鼠也產生神經病理性痛的行為反應，而光遺傳學抑制LPBN穀氨酸能神經元則對急性的生理性疼痛和慢性的神經病理性疼痛都能阻斷。
有意思的是，光遺傳學激活GABA能神經元（只佔整體LPBN神經元的10%）選擇性抑制神經病理性痛，但不影響生理性疼痛。而抑制了LPBN的GABA能神經元則在正常小鼠也產生神經病理性疼痛樣反應。
圖1：LPBN環路調控生理性和病理性疼痛機制模式圖
為進一步研究LPBN神經元是僅作為神經痛的傳遞中間站還是主動參與了神經病理性痛的產生，研究人員採用藥理遺傳學方法，發現連續特異性激活LPBN穀氨酸能神經元（1周），就可以在正常小鼠產生長期的慢性疼痛行為，完全模擬了神經損傷引起的神經病理性痛。另一方面，在神經損傷的第一天開始連續特異性激活LPBN的GABA能神經元（1周）, 則神經病理性疼痛就不會再發生（圖1）。
這些結果表明，LBPN穀氨酸神經元的活動不僅對神經痛和生理性痛的傳遞都至關重要，也是產生神經痛的充分和必要的條件。而只佔LPBN神經元10%的GABA能神經元則對神經痛的發生和傳遞起到關鍵的門控作用。該研究不僅為深入理解神經痛發病機制具有重要意義，也為神經痛的臨床幹預提供重要的新靶點。
02，Cell Reports
2020年11月10日，浙江大學腦科學與腦醫學學院羅建紅、李相堯教授團隊及上海交通大學醫學院解剖學與生理學系徐天樂教授團隊合作在《Cell Reports》雜誌發表題為Restoration of Cingulate Long-Term Depression by Enhancing Non-apoptotic Caspase 3 Alleviates Peripheral Pain Hypersensitivity的最新研究論著，揭示了Casp3通過與AMPA受體亞基的相互作用參與了前扣帶回皮層LTD，闡明了Casp3分子的非凋亡功能與前扣帶回皮層LTD以及神經病理性疼痛之間的作用機制。
本篇文章結合病毒載體介導的基因過表達/幹擾、膜片鉗電生理、免疫電鏡、免疫共沉澱、行為學等多種技術手段發現，Casp3通過與AMPA受體亞基的相互作用參與了前扣帶回皮層LTD，Casp3的下調抑制了ACC中的LTD誘發，導致痛覺過敏，而過表達Casp3可降低神經損傷後的外周痛覺過敏現象。
這些研究闡明了Caspase3分子的非凋亡功能與前扣帶回皮層LTD以及神經病理性疼痛之間的作用機制，為治療神經病理疼痛提供新方向！
03，Nature Communications
近日，浙江大學醫學院王曉東團隊採用嶄新的單模態觸覺豐富和早年應激小鼠模型，結合行為學、活動神經元標記、化學遺傳學、神經環路示蹤和深度學習等技術，揭示了觸覺豐富促進記憶、緩解焦慮的神經環路機制。該研究結果於2020年11月27日發表於Nature Communications雜誌（DOI: 10.1038/s41467-020-19874-8）。
首先，課題組通過在小鼠飼養籠內懸掛玻璃珠簾的方式，使小鼠在自由活動狀態下頻繁接觸溫和的觸覺刺激。持續的觸覺經歷豐富可顯著提升小鼠在空間物體識別測試和高架十字迷宮測試中的行為表現，表明觸覺豐富具有促進空間記憶、緩解焦慮樣行為的作用。
其次，課題組採用限制築窩材料與墊料的早年應激模型，發現出生後早期經歷應激的小鼠在成年後出現空間記憶損害、焦慮水平升高，而早年應激對認知和情緒的不良影響可被成年期觸覺豐富有效緩解。
隨後，課題組採用高爾基染色和活動神經元標記等技術，發現觸覺豐富通過初級軀體感覺皮層（S1）→外側內嗅皮層（LEC）環路，差異性調控小鼠背/腹側齒狀回（DG）神經元的突觸可塑性。人為激活觸覺經歷印跡DG神經元可以模擬觸覺豐富對記憶和焦慮的調節作用，而抑制這群DG神經元或者接受S1投射的LEC神經元則阻斷了觸覺豐富的作用。
浙江大學腦科學和腦醫學學院研究生王馳、劉暉和李琨為論文共同第一作者，王曉東研究員為通訊作者。研究得到了浙江大學段樹民院士、汪浩教授、谷巖研究員以及上海科技大學胡霽教授、南昌大學潘秉興教授、德國馬克斯·普朗克精神病學研究所Mathias Schmidt博士等專家的大力支持，課題由科技部國家重點研發計劃、國家自然科學基金資助。
04，Neuron
下丘腦存在著一群特殊的神經內分泌細胞，它們既保留了神經元的放電特性，又能夠釋放激素入血，作用於外周的靶器官，在調節機體生長發育、代謝生殖和內環境穩態中發揮著重要作用。其中，分泌血管加壓素（AVP，又稱抗利尿激素，ADH）和催產素（OXT）的神經元主要位於下丘腦室旁核（PVN）與視上核（SON），它們胞體大，軸突長且直接投射至神經垂體，構成下丘腦-神經垂體系統（Hypothalamo-Neurohypophysial System, HNS），即大細胞性神經內分泌系統（Magnocellular Neuroendocrine System, MNS）。
從神經垂體釋放入血的AVP與OXT調控機體的水鹽平衡、分娩與泌乳等重要過程，近年來藥理學研究顯示AVP和OXT作為神經肽類神經調質，在腦內能調控機體的社交、恐懼和情感等，但內源性OXT是通過釋放至外周后重新入腦，還是大細胞內分泌神經元（MNCs）直接在腦內釋放OXT發揮作用目前並不清楚。闡明內源性OXT的作用及機制依賴於對MNCs全腦投射的精細三維重構及其功能活動的精準靶向操控。
帶著這些問題，浙江大學腦科學與腦醫學學院段樹民院士和高志華教授的團隊巧妙地將逆向示蹤病毒注射至大鼠的神經垂體，利用病毒沿軸突高效逆向轉運的特性，點亮整個HNS。團隊繼而與華中科技大學武漢光電國家研究中心龔輝教授團隊合作，利用自主開發的螢光顯微光學切片斷層成像（fMOST）技術，對大鼠全腦進行成像並首次完成了HNS高解析度的三維重構（下圖）。
研究發現除了經典的PVN與SON外，下丘腦內多個核團都存在向神經垂體投射的AVP和OXT神經元，且部分OXT陽性大細胞能發出軸突側枝（collaterals）投射至皮層、杏仁核、伏隔核、紋狀體等下丘腦外的區域，提示他們可能同時向外周和中樞內釋放OXT（下圖）。
為進一步探究OXT大細胞的功能，研究人員構建了OXT-Cre轉基因大鼠（在OXT陽性細胞中表達Cre重組酶），並在其神經垂體注射了Cre依賴、逆向轉運的化學遺傳學病毒，利用藥物誘導，特異性操控OXT大細胞。
研究發現激活OXT大細胞不僅能通過投射至神經垂體的主軸突釋放OXT，提高外周血液中OXT的含量，也能通過腦內的側枝釋放OXT，促進大鼠的社交行為；而抑制這些細胞則產生了相反的效果。提示OXT大細胞能在外周和中樞釋放OXT，協調機體穩態和中樞行為（圖3）。上述研究結果於2020年11月19日在線發表於Neuron雜誌。
圖註上，下丘腦-神經垂體系統的三維重構展示；下，大細胞內分泌神經元側支投射示意圖。
05，Nature Communications
2020年11月12日，Nature communications在線發表了浙江大學醫學院/良渚實驗室夏宏光團隊的最新研究成果：Pharmacological targeting of MCL-1 promotes mitophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer’s disease mouse model。
該研究發現，MCL-1蛋白的特異性抑制劑UMI-77可以在模型小鼠中顯著緩解阿爾茲海默症的病理特徵，促進小鼠認知改善；首次揭示了MCL-1作為線粒體自噬受體蛋白介導線粒體自噬的新機制；提出靶向MCL-1蛋白誘導線粒體自噬是一種有巨大前景的治療阿爾茲海默症的策略。
該研究發現，MCL-1是一種新的線粒體自噬受體蛋白；UMI-77可以通過釋放游離的MCL-1蛋白誘導線粒體自噬，並逆轉阿爾茲海默症的病理學特徵。該研究提示，MCL-1是一個治療阿爾茲海默症的新藥物靶點；誘導線粒體自噬是治療阿爾茲海默症的有效策略。
浙江大學醫學院、良渚實驗室博士後岑旭峰，徐曉燕，吳榮海，博士生陳豔英及台州學院講師何福生為該論文的共同第一作者。浙江大學醫學院、良渚實驗室夏宏光研究員為主要通訊作者，哈佛大學Ayaz Najafov博士和台州學院吳劼教授為共同通訊作者。
內容來源：浙江大學腦醫學與腦科學官網、浙江大學醫學院官網、和元生物等