抵禦細菌的"靈丹妙藥" 探秘尋找抗生素的北極之旅

2020-12-17 網易科技

出品|網易科學人欄目組 晗冰

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據國外媒體報導,四位科學家圍坐在一張白色塑料桌子周圍,攪動著剛剛從大洋底部提取上來的泥漿,其間滿是蠕動的觸手。在北極十月持續的黑暗中,科學家身穿的橙色橡膠連體衣看起來像是一個個交通錐,在昏暗的夜空中是如此的突兀。研究人員用長鑷子把面前亂七八糟的東西整理歸類,仔細從泥漿中挑出每一種物體,諸如海綿狀生物,海星等等,然後分門別類地放置,就像是從外賣中挑出一顆顆蝦仁。我在這些科學家身後跳來跳去,試圖在寒冷刺骨的北冰洋環境下暖和起來。即使在北極環境下,海洋中的泥土仍然泥濘不堪,骯髒,並可能充滿生命。

對於登上海默漢森(Helmer Hanssen)號的24名科學家來說,這個場景非常熟悉。海默漢森號是用一艘209英尺長的海軍藍色破冰船改裝成的研究船。該團隊的大多數成員都在世界最北端的挪威特羅姆瑟大學工作,其奮鬥的實驗室名為馬爾比奧,而海默漢森號則是他們造訪北極的家園,有時每年一次,有時兩年一次,目的是到最北端尋找未知生物。該組織正在尋找對其他活性物質具有新效應的化合物,希望他們的一些發現能夠為治療癌症和對付耐藥性強的細菌帶來新的希望。他們的任務是深入到雨林或世界頂端去尋找那些稀有的微小生命,也就是所謂的生物勘探。海默漢森(Helmer Hanssen)號剛剛開始為期半年的第14次生物勘探之旅,而我有幸被邀請參加了此次旅程。

兩天前,我們的遠徵隊離開了斯瓦爾巴德群島斯匹次卑爾根島上的定居點朗伊爾城。斯瓦爾巴德群島位於挪威大陸和北極之間,是一個化石燃料專家,探險遊客和科學家經常光顧的北極前哨站。

在最初幾天時間裡,我們航行在斯瓦爾巴群島的峽灣和島嶼之間,逐漸向北前行。最終陸地逐漸從我們視野中消失,完全被海洋包圍,後來又被冰塊包圍。每一天,每一英裡的前進,都讓我們更接近船上所有人都稱之為「黑暗時刻」的地方。這個季節整個北極被極夜所覆蓋,沒有陽光。我們的目標是北緯82度,也是研究團隊迄今為止抵達的最北之地。

我們將在海上航行12天,相關研究工作將持續進行:馬爾比奧團隊被分為兩組,輪流6個小時的輪班,通過刮探洋底、拖網捕撈以及探索採集海岸等方式收集樣本。船上的一些科學家專注於尋找具有抗菌特性的化合物;其他人則負責測量葉綠素和收集微藻的工作。我們其中有四人從沒有上過海默漢森號,但其他科學家已經習慣了在船和大海上的生活,並且已經適應了這種環境。無論並且與兩人的心血結晶相適應。無論這些科學家自己的專業水平或經驗如何,都需要對長時間的枯燥和等待具備一定的容忍態度。

一天晚上,我坐在船上的儀器室裡,此次科研工作的領導人、蓄著鬍鬚的漢斯·克裡斯蒂安·埃勒特森(Hans Christian Eilertsen)承認生物勘探的難度很大。 「這就像大海撈針一樣,」他笑著說。

對於埃勒特森和他的同事來說,這種賭博是難以抗拒的。想像一下,和你拇指甲大小的海星,它那粗短的觸角像嬰兒一樣蜷曲著伸向天空。在這些小生命的體內,在粉紅色的皮膚下面,是無數DNA和酶的所在地,數百萬年的信息就儲存在北冰洋15000英尺深的海底。對於人類來說,這些微觀信息或許毫無意義,但也許能夠挽救生命。而唯一的方法就是準確找到合適的海星。

數千年來,大自然為人類提供藥物。誕生於公元前1550年的《埃伯斯紙莎草書》(Ebers Papyrus)就記載了治療各種疾病的近700種藥用植物,礦物和其他天然產品。至少其中的一些古老處方是有效的,被推薦用於傷口抗感染的蜂蜜確實有抗生素的特性;可用於止治療疼痛的香菜是一種溫和的止疼劑。翻翻你的藥櫃,其中至少有一種植物性藥物:阿司匹林最初從白柳樹的樹皮和葉子中提取的;常見的抗癌藥紫杉酮來自於太平洋紫杉。而青黴素的問世僅僅一個世紀有餘,是從黴菌中提取出來的。

我們今天服用的藥物中,有60%是從天然產品提取而來的,其中大部分產品都來自於陸地。目前與數百種陸地藥物相比,在美國食品藥監局批准的臨床用藥中,只有藥物來自海洋。雖然科學家已經從海洋生物中分離出了3萬多種獨特的有機化合物,但他們認為還有成千上萬種有機化合物尚未被發現。

但是,抵達海洋底部並不比在哥斯大黎加跋涉進入雨林輕鬆,相反需要更多的人力和技術。直至20世紀50年代隨著潛水技術的出現,人類才得以水下持續工作。雖然研究人員在最初的產品測試中可能只需要50克海綿,但任何商業產品都需要耗費更多的原材料,因此需要更多的時間,風險和成本。

馬爾比奧實驗室是幾個國際實驗室組織中的一員,其經常把自己的財力物力用在公海。最近馬爾比奧實驗室加入了由24個不同合作夥伴組成、由歐盟資助的國際項目PharmaSea,該合作組織致力於在溫暖和寒冷的海洋中進行生物勘探。

然而馬爾比奧是北極地區研究工作中的領導者。為了在極端條件下生存,許多北極生物體已經形成了獨特且異常有效的化學防禦體系,因此理論上說提取自冷水生物的產物可能比來自溫暖地區的產物更有效。但是,因為北極地區的勘探者也必須應對極端的條件,所以在寒冷海洋中尋找合適的微觀生命才剛剛開始。

斯瓦爾巴群島的陸地總面積和西維吉尼亞州不相上下。但在2017年,其人口僅為2,210人。最大的島嶼斯匹次卑爾根從17世紀開始就成為了英國、荷蘭和法國的海象狩獵和捕鯨中心,後來俄羅斯煤礦礦工居住至此,但依舊人煙稀少。在海默漢森號穿越群島的過程中,我們發現了不少人類活動的跡象:廢棄的前哨站和氣象站,當然還有許多塑料。但除了那些頑強的海鳥,我們完全是孤獨的。

在航程的第一天,埃勒特森挑選了一個名叫蒂波·拉瑪(Teppo Rämä)的博士生和我一起上岸短途旅行。 拉瑪的研究重點是真菌的抗生素潛力,我們將搜索島上峽灣底部的冰冷海灘,尋找相應的真菌。我穿上厚重的防水黃藍色套裝,像極了一尊木乃伊。我和埃勒特森、拉瑪以及船員一行登上小艇。當我們朝岸邊划去的時候,一隻海象在附近突然浮出水面,我被它那長著獠牙的大腦袋嚇了一跳。

我們到達陸地後,我從小船上下來的時候絆了一跤,手機從我的口袋中掉進了冰冷的大海,再也不看不到了。我們早已越過了那些為歐洲大陸服務的衛星作用邊緣,所以船上的信號也是斷斷續續,只是會在突然間出現大量的未讀信息。現在,即便這種與現代文明之間的微弱聯繫也不復存在,我必須完全接受北極的孤獨。

埃勒特森和拉瑪上岸後就向不同的方向走去,而我則待在全副武裝的船員身邊,注意觀察隨時可能出現的北極熊。雖然剛過正午,但太陽已經向地平線後落去。我們的粉紅色的天空下工作,蹲在結霜的演示和從遙遠西伯利亞漂來的圓木上。拉瑪用他那鋸齒狀的削皮刀,從一根圓木上取下一片方形的樣本,把它裝進密封袋中,然後沿著冰霜覆蓋的海灘向下走去。

到目前為止,在這樣荒涼的土地上艱難前行,再過如此渺茫的希望看似都是愚蠢的;但人類對新藥,特別是對新抗生素的需求迫在眉睫。最近的一項研究預測,到2050年,如果不採取任何措施來應對全球過度使用抗生素和耐藥性細菌增加的問題,每年因感染死亡的人數要超過患癌症去世的人數。這一問題對對人類預期壽命和整個社會的影響是如此嚴重,以至於專家將這一未來稱之為「抗生素冬季」。

在寂靜的斯瓦爾巴特群島海岸,拉瑪和埃勒特森走上前來,用從原木和巖石上刮下的藻類填滿他們的密封袋。海灘上散布著滿是小洞的冰堆;水母躺在沙灘上,就像許多洋紅色的睡蓮葉一樣。後來我會問埃勒特森和拉瑪怎麼知道要到哪裡尋找,以及他們正在尋找什麼。埃勒特森試圖解釋他們的方法,但承認也受到實際環境的嚴重製約,根本無法控制。 「蒂波總是在漂流圓木上尋找真菌,這很奇奇怪,」他說著,做了一個孩子般的鬼臉,「但我的意思是,他或許會找到黃金。誰知道呢?」

海默漢森號上,研究人員除了吃飯一直都在工作。早餐是各種各樣的粥,雞蛋,肉類和奶酪,像不尋常的拉斯維加斯自助餐。午餐很豐盛,是像牛排之類的大餐;而晚餐則比較簡單,我在睡覺之前往往只會吃一小份鹼魚(Lutefisk)或鯨魚肉丸。

在沿著斯瓦爾巴德西海岸航行數日之後,我們朝西北方向駛向格陵蘭島和公海,前往耶爾馬克高原。雖然北冰洋是世界上最小的大洋,但它的深度可以達到近18,000英尺(超過3英裡)。在整個北極圈,海底的高原是一個難得的取樣區域。當我們到達耶爾馬克時,船員們的日常生活已經很確定了:早上9點,也就是早餐後,整個團隊聚集在儀器室這個公共空間。在那裡,布滿一面牆的監視器顯示著各種關於此次航行的更新信息,包括從甲板上傳來的撈取海底泥漿的實況視頻。在會議期間,埃勒特森穿著他的巡航制服——一件黑色系扣襯衫,下擺扎進黑色斜紋棉布褲,後兜裡放著一個藍色的小梳子——安排好了當天的行程和工作。

來自格陵蘭島、挪威和義大利的三名潛水員無疑承擔著船上最艱難的工作。雖然該團隊使用水下無人機進行初步調查,但取回標本仍需要人類,大多數時間三名潛水員需要進行多次潛水。每隔幾個小時,船員們還會從船的後部拉下拖曳裝置的鏟鬥和爪,從海底挖出一手推車的泥土,然後送到白色塑料桌和等待的科學家那裡。

晨會結束後,一半的船員回到他們的臥鋪休息,而其餘人則開始了持續六小時的採樣。下午2點人員輪換。海默漢森號共有六層甲板,船員們休息的鋪位散落其中。我的鋪位位於船舷上方的甲板層一個沒有窗戶的角落,有一張封閉的雙層床,一個小儲物櫃和一張長毛絨椅子,長長的一桌從牆面上伸出來。船上頂層甲板上放著幾組沙發,舒適而寬敞。每天晚飯後,科學家們會在這裡喝茶、編織或閒聊。偶爾接收到衛星信號時,我們會收看挪威的黃金檔電視節目。

海默漢森號的廊橋是一間安靜的,鋪著地毯的房間,四周全是窗戶,堪稱躲避船上噪音的避難所。這裡有書和雙筒望遠鏡,它的寧靜只是偶爾會被無線電噪聲所打破。這個房間是船上最理想的觀景地,白天在無邊的海水中,可以看到跳躍的海豚和噴水的鯨魚;夜晚可以一天到達無限的水中,點綴著海豚和鯨魚噴泉,夜晚在北極光的照射下,流動的極光灑滿了整個天空。顯而易見,我們的小船就漂浮在巨大的海洋上,而世界不是我們的。相反,我們只是地球中數不清生物的一份子。

儘管人類創造力有著無邊的深度和廣度——我們能夠加速粒子、將人送到月球、把漫遊車送向火星生產救生藥物,或是在在北極圈內的一艘船上通過衛星電視觀看電視節目——但我們仍然很難戰勝細菌,它們甚至還能抵抗我們的抗生素攻擊。

對付細菌的一種方法是悄悄地接近它們,通過稍稍改變其結構來抵消其對現有抗生素抗藥性。這種技術相對便宜,但是有可能製造出目標細菌已經熟悉的藥物,反而增加了細菌的抗藥性。另一種方法涉及到找到完全新穎的分子並將它們變成一些危險細菌所不熟悉的藥物。但是,正如馬爾比奧實驗室成員所知,這種做法可能會更加困難。正如馬爾比奧實驗室負責人珍妮特·安德森(Jeanette Andersen)告訴我的,「你不知道你在找什麼。」

尋找未知物需要耗費大量時間和大量金錢:海默漢森號平均一天的成本開支約為20萬挪威克朗,約合25,500美元。資金以各種方式進入馬爾比奧實驗室,包括來自大學,挪威政府,商業合作夥伴的撥款和外部贈款。而且海默漢森號必須定期進行航行,因為即使是冷凍的樣本也會在實驗室中逐漸降解。


在海默漢森號返回港口後,我造訪了位於特羅姆瑟的馬爾比奧實驗室,團隊成員正在處理這次航行所採集的數百個樣本。他們對每個樣本進行篩選以確定其結構信息、元素組成和生物活性,然後根據國際資料庫對照檢查。他們是否已經在其中找到了一種已知化合物?他們是否已經發現了一種具有新活性的已知化合物?如果是這樣的話,他們需要更仔細地進行研究。他們是否發現了一種具有新生物活性的新型化合物?如果是這樣的話,他們的工作才剛剛開始。儘管研究人員和新藥之間往往存在多年的反覆試驗,但對於這項工作的價值似乎非常堅定,沒有任何疑慮。

自2007年以來,馬爾比奧團隊參加了一個名為MabCent的項目,花費超過一年的時間從斯瓦爾巴群島周圍的1000多個不同地點採樣。他們收集了1200種不同的無脊椎動物和數百種微藻,生物重量總計超過3,000磅。雖然這項研究還沒有形成任何商業上可用的藥物,但研究小組已經做出了有希望的發現,例如從海洋海綿體中分離出了一種分子,具有與癌症和糖尿病相關的強抗氧化活性。事實上,它的效果已經在小鼠實驗中得到了驗證。而且逐漸地,Marbio的工作正在幫助縮小搜索範圍:例如,他們的樣本分析表明,北極無脊椎動物對抗癌化合物具有更大的潛力,並且真菌更可能產生抗生素。

將一種新藥推向市場 - 在陸地或海上發現一種新化合物並將其發展成一種準備吞咽的藥丸 - 平均花費超過25億美元,花費大約10年的時間。即使有足夠的資金和時間,成功的可能性也很大:在全球範圍內開發的用於臨床測試的藥物中,只有約12%被批准用於商業銷售。抗生素價格不高,可能因快速發展的細菌而無法使用,對於喜歡投資於生活方式藥物研發的藥物製造商而言,是一種高風險投資。糖尿病藥物,意味著一生中每天都要服用,比僅在極端情況下服用的抗生素更有利可圖。

當我和安德森走下實驗室的一個無菌走廊時,她承認新藥絕不是解決抗生素危機的最終方案。 「我認為我們通過尋找新的抗生素來解決所有問題的方式過於天真,因為我們知道它最終會對特定的分子物質產生抗藥性,」安德森嚴肅地說,「但我認為我們應該找到新的東西,因為在發展中需要有一些東西作為最後的手段。」

這次航程本身也充滿了即興表演:當外部環境使得船隻無法按照既定航線前進時,海默漢森號被迫改變航向,為尋找新的樣本而繼續前進。我們這次旅行的主要目的是利用夏季對北冰洋的解凍儘可能地抵達最北端。但是當我們到達北緯81.5度,距離既定目標還不到1度時,研究團隊寒冷的大風肆虐著整個海洋,目之所至海洋已經被凍成一個冰面。我們站在紫色北極光中的甲板上,目前是一個令人毛骨悚然的風吹雪場,頭頂寶石般的光線消失在地平線上。

為了對這裡的環境進行取樣,科學家們必須站在海浪中搖擺不定的冰面上。研究人員通過一個搖搖晃晃的跳板前往冰面,用手中的鏟子保持平衡和。

當他們到達冰面上的一個裂縫時,一些研究人員趴下來,用小刀在冰面上刮著,而另一些研究人員則用鏟子敲打著冰塊。大約45分鐘後,這群人帶著水桶和刨冰回來了,準備扔進船上的實驗室冰箱保存。我們在極北地區停留的時間依舊是短暫的。船員們一致認為,冰塊很快就會包住這條船,使其不可能退到開放水域。那天晚上,海默漢森號掉頭轉向南方,埃勒特森開始規劃一條新的航線。

儘管團隊還沒有抵達北緯82度,但似乎沒有人感到失望。生物勘探的偶然性質和富礦的稀有性通常會降低人們的期望值。

當我們在北冰洋連續航行三天返回挪威大陸後,有一天晚上的餐後喝茶時間,我問微生物學家克拉拉·斯坦斯瓦格(Klara Stensvag),這次旅行是否算得上成功。

斯坦斯瓦格並沒有直接回答我的問題。她翻開自己手機的粉色皮革套,手指開始在屏幕上滾動,翻看著一張張照片。最終,她在一張橘紅色球狀物體的照片上停下來。「這個,」她說,指著物體上像青春痘一樣的斑點 ,「我們找了它好幾年,最終在熊島(Bjørnøya)一帶我們得到了它。」這是一種名為Synoicum pulmonaria的海鞘,以其對細菌的生物活性而聞名,斯坦斯瓦格想要找到它已經很長時間了。該團隊在這次航行中只收集了一個,但正如斯坦斯瓦格所說:「即使一個也是好的。」

熊島這個位於斯瓦爾巴群島和挪威大陸之間的半島,並沒有列在最初的行程中。只是因為不可預見的外部環境條件,團隊才決定在這裡停下來。 斯坦斯瓦格凝視著手機上的圖像,放大了它,驚嘆於自己的運氣。 「它感覺就像一個橘子,」她說,回想起潛水員從寒冷的海水中回來的時候,給了她一個小球。

我清楚地了解到,海洋中的任何發現,既需要堅持,又需要運氣。在儀表室的一次夜間談話中,埃勒特森承認:「坦率地說,一次完整的全程巡航可能是一種浪費——但我們事先並不知道會收穫什麼,所以我們必須繼續。」儘管這對於收集樣本終歸有用,但並不是說每一次旅行都會得到新穎的東西。 「這就像買彩票,你必須一次又一次購買。」

在這次航行的早期,也就是離開朗伊爾城約一周後,我們造訪了一個名為Moffen的島嶼,其位於斯瓦爾巴德西北角。這個島地勢平坦,形狀像一個日冕,在其中心有一個瀉湖,整體看來就像一個漂浮的海灘,幾乎沒有破壞海洋表面。在18世紀,這個特殊的島嶼是海象屠宰的中心;到20世紀中葉,斯瓦爾巴群島周圍的海象群體幾乎瀕臨滅絕。 1983年,挪威政府將該島闢為保護區,以便海象能夠在此重新安家。

埃勒特森堅持我們都下船上岸。他認為這是一次千載難逢的好機會。此外我們也需要進行鍛鍊。當24個人登上這座小島時,就四處分散開來。科學家兩人一組對巖石進行研究,或者蹲下來檢查飛盤大小的鯨魚脊椎骨。一小群博士生們檢查了一隻死鴨的冰凍屍體。在遠處,我發現有兩個被衝上岸的西伯利亞原木。 埃勒特森催促我們動作快點。但因為我們穿著笨重的救生服,又剛吃完一頓豐盛的挪威午餐,因此這很困難。海風像火車一樣呼嘯而過,淹沒了彼此的談話聲。我們來到一片被海象骨頭覆蓋的區域,這裡在幾個世紀以前是屠宰場。骨頭上覆蓋著軟藻,這是我幾天以來見過的第一片綠色。

走了大約一個小時後,我們看到三隻海象並排躺在一起,就像是停在路邊的汽車一樣。每個人都會與海象一起自拍,這偶然的相遇讓他們興奮不已。從技術角度講,研究人員已經下班了,但他們總是對新事物保持興趣。對他們來說,搜索是永恆的。

「冰上有什麼特別的東西,」其中一名博士生在航行初期就這樣對我說, 「我第一次來到這裡,我無法入睡,只是盯著冰面。」每個在北緯80度以上旅行的人似乎都有同樣的痴迷感。對許多人來說,北極的巨大虛空中似乎充滿了潛在的生物——仍然未知的生物體,尚未達到的極限。那天下午,在海象的家園Moffen,我明白了這個咒語。我們的行程才剛剛過去一般,但我已經錯過了整個北冰洋。海洋屬於那些在海面下不斷遊動的生物,而不是暫時浮在其上的我們。但是我知道,在未來某一天,若我期望歸來的時候,是期望重新體驗那種冰凍的感覺,尋找尚未發現寶藏的感覺。

本文來源:網易科學人 責任編輯:郭浩_NT5629

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