前言：首先回顧一下2017年9月25日在李神經群進行的病例萬人大討論，討論的是由我一個MOG和NMDAR抗體重疊的病例。對於這個病例，在當時診治時我就思考了很多，對自免腦和MOG抗體介導的脫髓鞘也做了一些複習。本次討論的目的是通過個病例，啟發大家思考，在討論的後半段，我還特地邀請撰寫我國自免腦共識述評的關鴻志老師作為神秘嘉賓一起參與討論，通過討論，大家對這類疾病的診治過程中的一些難點、熱點問題達成了一些共識。據大家反應，當天的討論效果很不錯，當晚，上海北京西安三地聯動，全國大小神經共同參與，討論非常熱烈，堪稱學術盛宴，同時也掀起了重疊抗體腦炎的一個高潮。今天，我將把當天的一些觀點總結精煉後在我的公眾號中分享給大家，希望對大家有所幫助。
討論過程回顧：
患者男性，30歲，主訴: 雙眼視力下降，左側肢體無力2年，再發2月。患者起病時磁共振可見腦幹、三腦室旁、雙基底節區片狀低密度灶。強化不明顯。予激素治療症狀好轉。2月前症狀再發，後漸出現嗜睡、講話口齒不清、嗆咳，伴幻覺、胡言亂語等。
既往有口腔潰瘍、生殖器潰瘍病史可能。
神經系統體格檢查：神清，嗜睡，時有精神焦躁，查體欠合作，言語混亂，交流尚可，部分對答內容不切題，遠近記憶力欠配合。顱神經（-）。四肢肌力、肌張力大致正常，雙腱反射亢進，雙巴氏徵（+）。感覺基本可，部分細節查體欠合作。
輔助檢查：血風溼免疫指標等均陰性。
腰穿：腰穿壓力正常，生化正常，腦脊液：WBC40*10^6/L （多核細胞6/40;單核細胞34/40）
2017.05 頭顱增強MRI：病灶範圍較前擴大，增強後未見明顯強化。
入院後給予激素治療，症狀逐漸有所好轉。
揭秘：血MOG抗體強陽性（1：320）。腦脊液NMDAR抗體陽性（++）。
診斷：神經細胞表面抗體重疊症候群（MOG和NMDAR抗體雙陽）
討論內容集錦：
1.關於疾病診斷
診斷問題是大家最關心的，患者有口腔潰瘍+影像學表現，當時首先考慮神經白塞，因血清中發現抗體陽性，進而幫助明確診斷。
討論後意見：如果抗體重疊陽性，其症狀可能會存在神經免疫症候群的疊加，一般要看哪個病是主體，以確定診斷上 A+B 或者B+A。
本例患者精神症狀+腦脊液抗NMNAR抗體陽性，可以確診NMNAR腦炎。MOG可以表現為復發的輕症腦炎，患者起始的局灶症狀提示脫髓鞘事件，用MOG抗體解釋更合適。儘管MOG腦炎目前沒有公認的標準，但由於MOG 1:320，也不能輕易放掉。因兩個抗體都是致病抗體，分別到達各自的神經免疫病的確診標準，就可分別確診，然後相加。
中國學者可以先討論和達成中國共識，我們有國人患者的一手資料，不必等國外。
2.關於抗體重疊問題：
Titulaer等回顧了691例抗NMDAR腦炎患者，發現23例有典型的臨床脫髓鞘表現，部分患者AQP4、MOG抗體陽性。NSAb也存在於正常人群及非感染免疫性神經系統疾病患者體內（如精分、PD、卒中以及ALS）。不足5%的散發性CJD患者體內存在低滴度的NSAb。
3.抗體重疊疾病的臨床表現：
抗NMDAR腦炎可以伴有視神經脊髓炎、視神經脊髓炎譜系疾病等中樞神經系統脫髓鞘的發生，也可引起中樞神經系統多發性髓鞘脫失。NSAb可與其他自身免疫性抗體產生疊加，多重自身抗體的存在，可影響患者的臨床表現，導致臨床症候群的變異與疊加。我今天的這個病例就是這個問題。
4.抗體與疾病的關係：
患者血清及腦脊液當中抗NMDAR-IgG滴度與疾病嚴重程度、對治療的反應以及預後並不總是存在直接相關性。
5. 關於治療：
討論後意見：在MOG沒有共識的治療方案前，建議參考已達成共識的自免腦炎免疫治療方案。但合併脫髓鞘的NMDARE容易復發，因此可以參考AE共識，可上長程免疫治療。但是謹記：1/4--1/3的NMDARE血清陰性，僅腦脊液陽性，CSF only，不要血漿交換啊！！！
6.關於免疫啟動：
討論後意見：中樞神經系統單純皰疹病毒及水痘帶狀皰疹病毒等感染也可誘發抗NMDAR-IgG生成，進而導致抗NMDAR腦炎。
單純皰疹病毒性腦炎導致抗NMDAR腦炎的現實給我們一個啟示：最初的病因導致CNS的炎症與免疫反應，同時也導致了神經細胞蛋白的暴露或者修飾，從而具有了自身抗原的特性，在CNS異常的免疫內環境下，自身免疫反應啟動。這或許可以幫助解釋，為什麼不同的抗神經抗體在一個患者中相繼出現，患者的表現也在炎性脫髓鞘與自免腦炎之間過渡。
大家了解了抗體產生的機制和過程就很容易理解為什麼會產生多重抗體重疊。無論多少抗體，這個是表象，我們需要追尋的本質應該是免疫過程的啟動點。
7.臨床提醒：
重疊抗體可能是一個抗原誘發的兩個免疫應答！還可能合併第三個，第四個抗體陽性，所以臨床加抗體疊加的機會我們將來需提高警惕！
在診治抗體疊加的AE時，除了抗體，更應結合患者臨床表現，綜合全身情況進行分析，進行適當的免疫治療及有針對性的輔助檢查。
方伯言老師補充：NMDAR與GFAP抗體重疊率也很高，我在國外的研究病例中，NMDAR，AQP4和GFAP三者共存的情況提示畸胎瘤的發生率可達90%。個人認為現在對「抗體相關性神經系統自身免疫性疾病」了解還少，故診斷標準早早制定會制約對疾病的認識，把人們的思維固化在診斷標準裡面了，其實把疾病的發病機制理解了，不必在乎什麼診斷，對治療並不影響。某個抗體典型的臨床表現也是人為挑出的，還有更多不典型的表現等著人們逐漸去認識歸納，有時並不像想像的那樣。
就像神經細胞表面抗原抗體與細胞內抗原抗體被截然分開為自身免疫性腦炎與副腫瘤症候群，這是會誤導的，二者不可能截然分開的，表面抗體很多也是副腫瘤，NMDAR就是個例子，畸胎瘤。所以稱「抗體相關性神經系統自身免疫病」在目前來講更合適。
感謝：北京協和醫院 關鴻志 老師
首醫北康 方伯言 老師
唐都醫院 李宏增 林宏 王津存 老師
還有參與和關注討論的全國各地的大小神經們！！！
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趙桂憲，臨床醫學博士，2000年本科畢業於西安交通大學臨床醫學院。2008年博士畢業於福建醫科大學，2008年至今在復旦大學附屬華山醫院神經內科工作，長期工作於臨床一線，擅長中樞神經系統脫髓鞘疾病的診斷和鑑別診斷及神經遺傳變性病。同時進行多發性硬化（MS）的臨床及科學研究。