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病史簡介
患者女，54歲，因「間斷牙齦出血1年，加重伴鼻衄半年」於2020.7.17入院。
1年前患者出現間斷刷牙時牙齦出血，未予重視。
6個月前上述症狀加重，並出現鼻衄。病程中有脫髮、口乾、眼乾等表現。
1月前，患者於外院查血圖提示三系下降（Hb 81 g/L，WBC 3.03 ×109/L，PLT 33 × 19/L），肝功能輕度異常；抗核抗體譜：ANA 陽性，抗dsDNA 弱陽性，抗SSA/Ro60kD 陽性，抗SSA/Ro52kD 陽性。遂轉入我院進一步診治。
入院查體：頭髮稀疏，全身淺表淋巴結無腫大，心肺查體無特殊，中上腹輕度壓痛，肋下未觸及肝脾。
輔助檢查
1. 生化常規
ESR 113 mm/第一小時；
血常規：Hb 82 g/L，WBC 2.35 × 19/L，PLT 38 × 19/L；
肝功能：總蛋白 92.2 g/L，白蛋白 29.6 g/L，球蛋白 62.6 g/L，ALT 42 U/L，AST 69 U/L，ALP 62 U/L，GGT 87 U/L，總膽汁酸 54.6 μmol/L；
B肝兩對半：B肝表面抗體及B肝核心抗體陽性、HBV DNA陰性；HCV、凝血象、腎功能、血脂正常。
2. 免疫指標
ANA：1:320核細顆粒型；抗ENA譜：抗SSA+++、抗Ro-52+++；IgG：38.3 g/L、C3：0.79 g/L、C4：0.03 g/L；RF：15.3 IU/ml；直接抗人球蛋白3+；抗ds-DNA、自免肝抗體譜、LA、aCL、抗β2GP1陰性。血尿免疫固定電泳正常。
3. 影像學
胸部CT：雙肺上葉散在實性及磨玻璃微結節；肝、脾大；脂肪肝。
腹部彩超：脂肪肝；脾大；膽、胰、腎未見異常。
診療經過
根據2009年SLE-ACR分類標準診斷：系統性紅斑狼瘡累及血液、肝臟（SLEDAI評分：6分）；高球蛋白血症。
明確診斷後，予以患者甲強龍40 mg bid、環孢素、羥氯喹（血小板升至 50×19/L以上加用）治療。經過兩周的治療後，患者三系「蹭蹭」上漲（Hb 110 g/L，WBC 5.6 × 19/L，PLT 93 ×19/L），高球蛋白及肝功能好轉了，炎症指標也降至正常了。
於是我們將靜脈激素調整為口服潑尼松55 mg qd維持，準備出院；科裡的醫生不放心，那出院前還是給患者複查一下吧，結果就「炸」了。
患者複查血小板及白細胞呈「斷崖式」下降（PLT跌至59 × 19/L，WBC跌至2.11 × 19/L），血紅蛋白也在進行性下降，同時患者又開始偶有少量牙齦出血了，一下回到從前。
那究竟是什麼原因呢？激素減快了？免疫抑制強度不夠？或者...…會不會合併血液系統疾病呢？
接下來，進一步完善淺表淋巴結彩超未見異常，骨髓檢查回示有核細胞、粒系、粒系增生活躍、骨髓纖維化；請血液科會診後不考慮血液系統疾病。同時我們將環孢素換為他克莫司1 mg bid治療後三系上升仍不理想。
難道是診斷出了問題？回顧患者入院時的胸部CT提示有肝、脾大，伴全血細胞減少，B肝表面抗體及B肝核心抗體陽性，會不會是B肝病毒感染後肝硬化所致呢？於是，我們又給患者安排了肝纖維化檢查，提示肝臟硬度30.3 kPa；肝纖譜異常；上腹部MRI：肝硬化、脾大、少量腹水；胃鏡提示胃竇多發潰瘍（A2期）、慢性萎縮性胃竇炎（C1）。
終於水落石出，在感染科的協助下，該患者全血細胞減少考慮免疫性因素和B肝後肝硬化繼發的脾功能亢進所致，而肝硬化的原因考慮B肝病毒導致可能性較大。最後，鑑於患者合併肝硬化、胃潰瘍，我們逐漸將激素減停，加用抗纖維化藥物，繼續他克莫司和羥氯喹抗炎，病情好轉出院。
知識小結
1. 全血細胞減少的鑑別診斷
2. B肝後肝硬化
在亞洲，慢性B型肝炎是一種常見的慢性肝病。儘管脂肪肝在慢性B型肝炎病毒（HBV）感染的患者中不太常見，但同時患有這兩種疾病的患者患肝癌和死亡率的風險更高。隨著慢性B型肝炎在亞洲的高流行率，許多患者都有隱匿性或既往HBV感染的證據。其特徵是在HBsAg陰性的患者中存在抗B肝核心抗體（抗-HBc）陽性，並伴有或不伴有抗B肝表面抗體（抗-HBs）。血液、肝臟或其他組織中存在HBV DNA稱為隱匿性HBV感染。既往有HBV感染史的患者在活動性HBV感染期間可持續肝損傷。此外，HBV DNA整合到宿主基因組中會增加患肝癌的風險。在隱源性肝癌中，肝內HBV DNA或共價閉合環狀DNA在大多數病例可以見到。
在最新的一項多中心研究中，證實了抗-HBc陽性與脂肪變性程度較低但纖維化程度較高有關。抗-HBc陽性和陰性患者中肝硬化發生率分別為18.8%和7.5%（PP=0.039）。
因此，在非酒精性脂肪肝患者中，抗-HBc陽性與肝硬化、可能的肝癌和肝硬化併發症相關；對抗-HBc陽性的患者應引起重視並加強相關疾病的篩查。
3. 系統性紅斑狼瘡相關肝硬化
系統性紅斑狼瘡（SLE）是一種免疫介導的瀰漫性結締組織病，常累及多器官多系統。肝臟不僅是參與免疫應答的淋巴器官，同時也是自身免疫反應的靶器官。在SLE中，肝臟受累相對不常見，其發生率在19.4%~60%；而進展性肝硬化和肝衰竭更少見，約佔其中的1%~2%。
狼瘡性肝炎可以出現在疾病任何階段，病理表現常為輕中度的非特異性改變，如肝臟脂肪變性、匯管區炎細胞浸潤以及肝內小血管的炎症。補體和免疫複合物在血管壁的沉積和管腔部分或完全閉塞導致了肝細胞的壞死、再生、結節形成，最終進展為肝硬化。
系統性紅斑狼瘡相關肝硬化最常見的首發表現是血液系統受累。在SLE中，肝硬化患者血液系統受累的發生率較非肝硬化者更高，常表現為血小板減少和白細胞減少。系統性紅斑狼瘡本身可以累及血液系統；肝硬化引起的脾功能亢進也可能導致外周血細胞減少。當兩者重疊時，其常給臨床上診斷和治療造成難題。
肝臟通常不是SLE損害的主要靶器官，肝功能異常也不包括在SLE的分類標準中。然而，肝功能異常在SLE中很常見；其主要原因是疾病活動和藥物毒性，少數則合併自身免疫性肝病。幾乎所有治療SLE或其他傳統改善病情藥物都可能導致肝臟毒性。肝損害也可發生在SLE合併系統性硬化、抗磷脂症候群或自身免疫性肝病的重疊症候群中。SLE相關性肝炎和自身免疫性肝炎均可表現為多關節痛、γ球蛋白升高和抗核抗體陽性。因兩者的治療和預後不同，區分SLE相關性肝炎和自身免疫性肝炎十分重要。在某些情況下，可能很難區分自身免疫性肝炎和SLE相關性肝炎。因此，血清抗體、補體水平和肝組織學檢查可能會有所幫助。
該患者不考慮SLE導致的肝硬化，如果是SLE導致的肝硬化，使用激素和免疫抑制劑有效，同時如果是SLE導致的肝損傷發展到肝硬化，應該之前肝損傷會很重，因此該患者診斷考慮系統性紅斑狼瘡合併B肝後肝硬化，經過積極治療病情好轉。
溫馨小貼士
肝硬化是SLE的一種少見而嚴重的亞型，預後差。對血液系統受累、肝功能受損的患者應給予高度重視。
參考文獻：
1.Positive Hepatitis B Core Antibody Is Associated With Cirrhosis and Hepatocellular Carcinoma in Nonalcoholic Fatty Liver Disease.Am J Gastroenterol.2020.
2.Clinical Characteristics of Systemic Lupus Erythematosus with Cirrhosis.Journal of Immunology Research.2020.
（封面圖源網絡）
來源：重醫附屬二院風溼免疫科