【腎世圖卷】SGLT2i:腎臟科新寵--Part 1

2020-12-17 健康界

💊 近期大量的臨床試驗均證實鈉-葡萄糖共轉運蛋白2抑制劑(SGLT2i)對心血管和腎臟的保護作用,特別是在患者已經使用ARB/ACEI的基礎上仍具有保護作用

💊 SGLT2is可通過阻止心血管疾病和慢性腎臟病來降低糖尿病的靶器官損傷和死亡率

💊 SGLT2is在非糖尿病患者中的作用是當前醫學界最熱門的話題之一

    ➡最近的臨床試驗DAPA-HF試驗顯示,dapagliflozin可阻止非糖尿病患者的心力衰竭進展並降低心血管死亡率

    ➡腎臟疾病(DAPA-CKD)的類似研究由於「dapagliflozin在CKD患者中具有壓倒性的療效」而被提前終止

💊  SGLT2is已成為近30年來,繼血管緊張素系統抑制劑之後,治療慢性腎病的又一神器

💊 SGLT(包括SGLT1和SGLT2)位於近曲小管細胞的管腔側,負責葡萄糖的重吸收

💊 SGLT2是一種高容量,低親和力的轉運蛋白,主要存在於近曲小管的S1片段中(負責90%的葡萄糖重吸收)

💊 SGLT1是一種低容量,高親和力的轉運蛋白,位於S2/S3片段中並吸收剩餘的10%的葡萄糖

💊 正常情況下,每天在腎小球自由過濾的約180g葡萄糖幾乎全部被SGLT完全吸收

💊 葡萄糖的最大吸收速率約為375mg/min。當血漿葡萄糖超過200-250mg/100ml的極限時,共轉運蛋白接近飽和狀態,從而導致多餘的過濾葡萄糖從尿中排洩

💊 與健康個體相比,2型糖尿病患者在腎臟中表達的SGLT2數量增多,從而使葡萄糖的重吸收率提高了約20%

💊 SGLT2i作為抗糖尿病藥物,通過抑制葡萄糖在腎臟內重吸收而起到降糖作用

目前開展了5項SGLT2i相關的臨床研究。下表為各項臨床試驗發布的時間和使用的藥物

入組的大多數患者為心血管疾病和代謝性疾病。下表為各個臨床試驗入組患者基礎值分析

其主要終點事件是預防心血管疾病,腎臟疾病進展或心力衰竭事件,基本都是陽性結果

在應用SGLT2i的同時,同時需平衡利弊,注意副作用的產生

💊 在2015年,FDA對使用SGLT2i發出了有關EuDKA風險的警告

💊 EuDKA的特徵是在血糖水平正常或適度增加的情況下,發生代謝性酸中毒和酮症,在大多數情況下,血糖值低於250mg/dl

💊 與其他副作用相比,尿道炎的發生為<1/500患者,而EuDKA的發生更低。100mg和300mg的canagliflozin,每1000名患者/年的發生率分別為0.52和0.76

下表示EuDKA與I型和II型DM引起的DKA比較

作用機制

💊 SGLT2is通過抑制近端小管中的葡萄糖重吸收導致尿葡萄糖排洩,適度降低血糖水平,且酮體重吸收增加

💊 血糖降低反過來會減少胰腺β細胞的胰島素分泌,並刺激胰島α細胞的胰高血糖素分泌

💊 增加的胰高血糖素與胰島素的比例會增加脂解和脂肪分解作用,觸發游離脂肪酸(FFA)的產生,通過肝臟中的β-氧化轉化為酮體

💊 胰島素水平的降低通過肉鹼棕櫚醯轉移酶-I(CPT-I)的活化而促進了酮體的合成,該酶負責將FFA轉運到線粒體中,從而增加了β-氧化的速率

💊 SGLT2i引起的利尿和滲透性利尿可能導致負容量狀態

易發因素

💊 大多數患者使用SGLT2i後並不會發生EuDKA

💊 飢餓或低碳水化合物飲食,尿道感染,脫水,嚴重急性疾病,劇烈運動或過量飲酒,胰島素減少或終止使用時,易發生EuDKA

💊 然而,對於大多數病例,仍無法確定觸發因素

診斷

💊 EuDKA患者可能由於沒有明顯的高血糖症而沒有典型的DKA臨床症狀和體徵,易錯過診斷

💊 任何服用SGLT2i的糖尿病患者出現諸如腹痛,噁心,嘔吐或疲勞之類的症狀,都應引起對EuDKA的懷疑

💊 診斷EuDKA,主要的酮體是β-羥基丁酸酯,在血液中進行測量

💊 僅測量尿酮體(乙醯乙酸)可能會漏診,因其敏感性低

治療

💊 一旦確定診斷,建議立即停止SGLT2i並通過水合作用和胰島素治療,並按照與DKA相同的方案糾正電解質紊亂

AJKD曾報導過一例與SGLT2i相關的滲透性腎病和急性腎損傷

(A)低倍和(B)高倍鏡示滲透性腎小管病的近端小管(PAS染色) (C) oil red O染色顯示近端小管中存在陽性脂質沉積 (D) 電鏡顯示近端腎小管內有明顯的液泡,與脂滴相關 (E) 免疫螢光顯示近端小管醛糖還原酶陽性 (F)免疫螢光示果糖激酶陽性

在臨床應用時,為減少副作用的產生,建議

💊 預防尿路感染

💊 預防性局部抗真菌治療

💊 減少利尿劑的使用

💊 監控PTH/VitD

+建議減少20%的胰島素劑量,特別是如果既往有低血糖事件或eGFR小於60 

++如果eGFR低於45 ,應停止磺脲類藥物(SU)的使用

由於其對腎小管的獨特作用,SGLT2i在中度或重度慢性腎臟疾病患者中功效降低。因此,推薦將SGLT2i用於腎小球濾過率(eGFR)>60的患者,但canagliflozin和empagliflozin可以以較低的劑量用於eGFR在45-75之間的患者

顯然,SGLT2i的益處已超出其血糖控制。該藥物對心腎保護作用,除降低血糖以外,其他機制是什麼?

敬請期待下期「腎世圖卷」-SGLT2i:腎臟科新寵--Part 2

Ref

1 Clin J Am Soc Nephrol. 2020 Jun 9;CJN. 02690320. doi: 10.2215/CJN.02690320

2 Expert Opin Drug Saf. 2020 Mar;19(3):243-256

3 Diabetes Metab Syndr. Jan-Mar 2018;12(1): 59-63

4 Nephrology Dialysis Transplantation. February 2019;34(2):208–230

5 J Hypertens. 2015 Nov;33(11):2185-97

6 Diseases 2020, 8(2), 14

7 Nephrol Dial Transplant. 2020 Jan 1;35(Suppl 1):i13-i23

8 https://www.renalfellow.org/2020/09/08/sglt2-inhibitor-induced-euglycemic-diabetic-ketoacidosis/

9 Am J Kidney Dis. 2020 Jul;76(1):144-147

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