導讀：在剛剛結束的2020CDS大會上，朱大龍教授為我們分享了2020版《中國糖尿病防治指南》的9大更新要點，不出意外，SGLT2抑制劑的推薦地位較2017版指南有了進一步提升，為了幫助大家更為深入和全面地了解此這類藥物，醫脈通有幸邀請到廣西柳州市人民醫院的胡世紅教授，為大家細數此類藥物的10個「特殊」本領。
本文為作者授權醫脈通發布，未經允許請勿轉載。
2020版指南更新要點之「高血糖的藥物治療」回顧
生活方式幹預和二甲雙胍為2型糖尿病患者高血糖的一線治療。生活方式幹預是2型糖尿病的基礎治療措施，應貫穿於治療的始終。若無禁忌證，二甲雙胍應一直保留在糖尿病的治療方案中。（A）
一種降糖藥治療而血糖不達標者，採用2種甚至3種不同作用機制的藥物聯合治療。也可加用胰島素治療。（A）
合併ASCVD或心血管風險高危的2型糖尿病患者，不論其HbA1c是否達標，只要沒有禁忌證都應在二甲雙胍的基礎上加用具有ASCVD獲益證據的GLP-1RA或SGLT2i。（A）
合併CKD或心衰的2型糖尿病患者，不論其HbA1c是否達標，只要沒有禁忌證都應在二甲雙胍的基礎上加用SGLT2i。合併CKD的2型糖尿病患者，如不能使用SGLT2i可考慮選用GLP-1RA。（A）
一、它是特殊的降糖藥
機制：抑制腸道的SGLT1（卡格列淨具有），減少腸道葡萄糖的吸收；抑制腎近曲小管的SGLT2，促進鈉和葡萄糖的排出，每天排出約70-100g葡萄糖；可激活管球反射，收縮入球小動脈，可降低DM所致的高灌注、高壓力和高濾過。
特點：為非胰島素依賴性降糖；不增加低血糖風險；改善能量過剩；可降低HbA1c約1.0%;具有超越降糖的心腎保護作用；可單用或與其他降糖藥聯用；聯用時可「節省」胰島素或其他降糖藥的劑量。
二、它是特殊的「利尿藥」
機制：通過抑制腎近曲小管的SGLT2，引起鈉利尿和葡萄糖滲透性利尿。
特點：不激活交感神經；不引起電解質失調；一般不引起容量耗竭；減少組織間液為血容量的2倍；可單用或與其他利尿劑聯用，聯用時可減少其他利尿劑用量。
三、它是特殊的「減肥藥」
機制：同「一」中的的和，直接排出多餘熱量，減少卡路裡。
特點：減掉多餘水份；減少全身脂肪組織；減少器官脂肪組織：如心外膜脂肪、血管周圍脂肪、肝臟脂肪、腎臟脂肪以及內臟脂肪；可平均減肥1-3kg；可有利調節脂肪細胞產生的細胞因子，如降低瘦素水平，升高脂聯素水平。
四、它是特殊的降壓藥
機制：同「一」中的和通過尿鈉、減肥及降尿酸降壓。
特點：可平均降低收縮壓2-6mmHg；類似利尿劑降壓，但不丟鉀；可與其他降壓藥聯用。
五、它是特殊的「降尿酸藥」
機制：它增加尿酸鹽的排出。大部分濾過的尿酸鹽在近端小管的S1段被重吸收，而尿酸鹽主要在S2段和更遠端分泌到腎單位管腔中。SGLT2抑制劑增加近端小管中葡萄糖的濃度，目前的證據表明，葡萄糖與尿酸競爭促進己糖/尿酸轉運蛋白GLUT9B，減少尿酸重吸收。血尿酸降低可降低活性氧、內質網應激、炎症和纖維化；保護內皮細胞完整性，提高NO水平，提高腎細胞活力等。
高尿酸血症是獨立的CVD危險因素。高尿酸促進胰島素抵抗；與MACE（死、梗、卒）、AF和HF相關；與腎小球受損和腎小管間質纖維化和CKD相關。大數據表明，尿酸每增高1mg/dl，CV死亡風險增高13%。
特點：可降低血清尿酸約15%，絕對降低值為35-45umol/L（0.60-0.75mg/dL）；它是唯一兼有降尿酸作用的降糖藥；其降尿酸作用可能有助於心腎獲益；有助於糖尿病高尿酸血症的治療；在eGFR＞60ml/min時作用較顯著；研究證明它可降低尿酸並預防痛風發作；與其他降尿酸藥物如別嘌醇或非布司他有協同作用。
六、它是特殊的「保心藥」
機制：促進鈉利尿；促進滲透性利尿；抑制心肌細胞鈉-氫交換子；增加心肌能量[通過改變心肌能量底物（如酮體）代謝]，可將新陳代謝從葡萄糖轉變為脂肪酸氧化，並增加血漿中酮體的濃度；減輕左心室重量；改善收縮和舒張功能；因前負荷和後負荷減輕而改善心臟充盈狀態；循環中促血管生成祖細胞增多；促紅細胞生成素增多；改善內皮功能；心肌CaM（Ca2+/鈣調素依賴蛋白）激酶II活性降低；改善心肌自噬；抑制心肌纖維化；由循環胰高血糖素水平升高介導的心輸出量、心率、耗氧量及冠脈血流量增多；通過改善腎功能保心。
特點：大型RCT證明它能顯著降低心臟硬終點3點MACE，降低心衰（特別是HFrEF）住院率達1/3；對心衰的一級預防和二級預防均有顯效；它對伴或不伴DM的心衰防治均有效（DAPA-HF研究證明）；可與其他抗心衰藥物聯合使用，成為近20年來繼諾欣妥之後的另一類抗心衰支柱；在真實世界所觀察到的臨床療效與RCT一致。
七、它是特殊的「保腎藥」
機制：管球反饋，降低「三高」即高灌注、高壓力和高濾過；降血糖、減輕蛋白尿和炎症，降低細胞外容量；降低RAAS活性；抑制近曲小管的鈉-氫交換子，影響腎小球濾過；代謝適應，降低脂肪組織；調節細胞因子；通過增強心功能保腎。
特點：它是近20年來，繼ACEI和ARB之後，被研究證明了的新型腎臟保護藥物；在腎臟保護二級證據的基礎上，已有CREDENCE、DAPA-CKD、EMPEROR-Reduced等試驗提供了降低腎臟一級硬終點的證據；能顯著降低白蛋白尿肌酐比值（UACR），延緩GFR下降；能顯著降低腎臟硬終點（終末期腎病、血清肌酐倍增和腎臟或心血管死亡）；不會引起急性腎損傷；與RAAS抑制劑（即ACEI或ARB）聯合使用具有協同作用，SGLT2抑制劑通過管球反饋收縮入球小動脈，RAAS抑制劑擴張出球小動脈，可使腎小球內壓力進一步降低；3B期及以上的DM腎病均可使用並獲益；無論是糖尿病腎病還是非糖尿病腎病（除外狼瘡性腎病和多囊腎）患者，使用均可獲益；在真實世界所觀察到的臨床療效與RCT一致。
八、它是特殊的「代謝調節藥」
機制：通過減入促排，改善糖代謝，降低糖毒性；通過促進胰高血糖素分泌，改善心臟等器官的能量代謝；通過鈉利尿和滲透性利尿，改善水電解質代謝；通過減少和調節脂肪組織，改善脂肪細胞因子代謝等。
特點：有利於降糖、降壓、減肥；有利於保護心、腎、肝、胰等器官功能。
九、它有特殊的藥理多效性
綜上所述，眾多研究證明SGLT2抑制劑具有藥理多效性。它主要作用於3大器官即腎臟、胰腺和心臟，可使多項血清標誌物和臨床測量值發生有利改變，特別是能使心臟和腎臟一級硬終點顯著獲益，二級終點也能獲益。
圖1 在T2DM患者中SGLT2抑制劑多效性作用的可能機制
引自：Dhiren K. Patel，Jodi Strong. The Pleiotropic Effects of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: Beyond the Glycemic Benefit. Diabetes Ther. 2019 Oct; 10（5）: 1771–1792.
十、它是特殊的「跨界大明星」
由於它具有明確的超越降糖的心腎保護作用，所以它不局限於內分泌科醫師使用。由於糖尿病和心力衰竭患病率高，且隨著人口老齡化，這些疾病成了常見的慢性病，除了內分泌科外，心內科、腎內科、老年病科、全科等，都會經常接診這類患者，都需要使用這類藥物，所以它成為了跨界大明星。
SGLT2抑制劑是一類新型的降糖藥物，在治療T2DM的心血管和腎臟併發症方面顯示出希望。越來越多的證據表明，由於其已證實的降糖作用，它們在細胞應激、生化平衡和炎症方面具有調節作用。SGLT2抑制劑已被證明可以減少包括心梗、非致命性中風及心血管疾病死亡在內的動脈粥樣硬化疾病的發生率，並可以預防腎功能不全患者的心力衰竭相關併發症。同樣，在大型臨床試驗中，SGLT2抑制劑可降低糖腎、急性腎損傷和腎臟替代治療的需求。因此，在有心血管或腎臟疾病跡象的T2DM患者的治療中，應考慮使用SGLT2抑制劑。
附：SGLT2抑制劑相關研究
目前已經完成並公布了結果的8項SGLT2抑制劑大型RCT：EMPA-REG OUTCOME（7020例）、CANVAS方案[包括CANVAS和CANVAS-R（納入10 142例]、DECLARE-TIMI58（納入17160例）、CREDENCE（納入4401）、DAPD-HF（4744例）、DAPA-CKD（4304例）、EMPEROR-Reduced（3730例）、VERTIS CV（8246），合計納入RCT的病例達到59747例。
表1 進行中的SGLT2抑制劑結局試驗總結
專家介紹
胡世紅教授
1988年畢業於廣西醫科大學，獲醫學碩士學位。系廣西柳州市人民醫院內科主任醫師、教授、碩士生導師，從事心血管內科臨床工作40餘年。曾任廣西心血管病學會常委、廣西內科學會常委、廣西醫師協會健康管理委員會副主委高血壓專業委員會副主委、柳州市高血壓專業委員會主委、柳州市醫學會會長、柳州市人民醫院黨委書記兼業務副院長等職。現仍在廣西柳州市人民醫院心內科從事臨床和教學工作。近年來，先後全文翻譯歐美專業指南或專家共識20多部，在心血管等網站發表。
引自：Dhiren K. Patel，Jodi Strong. The Pleiotropic Effects of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors: Beyond the Glycemic Benefit. Diabetes Ther. 2019 Oct; 10（5）: 1771–1792.